비타민 D와 신장: 두 명의 플레이어, 하나의 콘솔 Ⅱ
Oct 27, 2023
6. 비타민 D와 신장 이식
신장 이식 환자의 경우, 25(OH)D 결핍과 1,25(OH)2D 수치 감소로 불리는 비타민 D 대사 변화의 근본 원인은 아직 명확하지 않습니다. 신장 기능이 회복되면 많은 요독증 변화가 회복되지만, 비타민 D 대사는 일반적으로 불균형하고 최적이 아닌 상태로 유지됩니다[48].
CKD/ESRD 환자에서 관찰된 바와 같이, 비타민 D 결핍은 CKD-MBD의 유발 요인이며, 다발성 발현 효과, 특히 신장 및 심혈관계와 관련된 효과의 손상으로 인해 더 나쁜 임상 결과와 관련되어 있습니다[16,37, 43]. 비타민 D 결핍은 신장 기능 저하 및 장기적인 임상 결과 악화와 관련이 있습니다[49]. 이는 거부 반응 및 단백뇨 발병률이 높기 때문일 수 있습니다[50]. Filipovet al. 비타민 D 상태가 좋지 않으면 신장 이식 후 단백뇨가 높아진다는 사실이 입증되었습니다[51]. 비타민 D의 가능한 항단백뇨 기전은 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)의 억제, 핵 인자 κB(NFKB1) 불활성화, Wnt/카테닌(WNT1/CTNNB1) 경로 억제 및 세극막 단백질의 상향 조절입니다. 그러나 지금까지 단백뇨, 간질성 섬유증/세뇨관 위축(IF/TA) 또는 이식편 기능 측면에서 질병 조절 인자로서 비타민 D 치료의 유리한 효과에 대한 강력한 증거는 없습니다[48,52].
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동종이식 거부반응을 예방하기 위해 신장 이식에서 평생 면역억제 요법이 필수이며, 이는 CKD-MBD의 원인 중 하나일 수 있습니다. 많은 연구에서 칼시뉴린 억제제와 스테로이드가 비타민 D 시스템과 뼈 대사에 부정적인 영향을 미치는 방법이 입증되었습니다[53] , sirolimus는 골격 부작용이 없는 뼈 보존 약물로 설명되었습니다 [54].
표 1은 신장 환자에서 25(OH)D 보충 효과에 대한 주요 연구를 요약합니다.
7. 비타민 D의 면역조절 효과
비타민 D의 고전적인 기능은 뼈의 칼슘 조절과 미네랄 항상성입니다. 또한, VDR은 대식세포, 수지상 세포, B 및 T 림프구, 호중구와 같은 면역 세포에서 발현됩니다. 이는 비타민 D가 면역체계 조절에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다[56,57]. 최근 일부 연구에 따르면 1,25(OH)2D는 적응성 면역과 선천성 면역을 모두 조절하지만 반대 방향으로 조절되는 것으로 나타났습니다. 실제로 1,25(OH)2D는 적응성 면역 반응을 억제하고 선천성 면역 반응을 향상시킵니다[58]. 이전에 일부 연구에서는 비타민 D 의존성 항균 활성이 입증되었습니다[59]. 특히, 칼시트리올은 MHC 클래스 II 분자뿐만 아니라 보조 자극 분자(CD80, CD{14}})의 발현을 감소시킬 수 있으며, 이는 또한 IL-12 분비를 감소시킵니다[60]. Chenet al. 선천성 면역 세포에 대한 25(OH)D 투여의 효과를 연구했습니다. 그들은 호중구와 대식세포 모두에서 IL-1베타와 IL-8의 생성이 증가하는 반면, 이들 세포에서는 식세포 능력이 억제된다는 사실을 발견했습니다[61]. 더욱이, 비타민 D와 그 유사체의 면역 조절 효과는 수지상 세포에서 잘 특성화되었습니다. 이 세포는 항원 제시를 통해 림프구를 자극하는 항원 제시 세포입니다. Griffin 등은 수지상 세포의 성숙, 분화 및 생존에 대한 강력한 비타민 D 의존적 억제를 보여주었습니다[62]. 더욱이, 염증 과정에서 비타민 D는 수지상 세포의 이동과 성숙을 강력히 억제하여 항원 제시와 T 세포의 활성화를 감소시킵니다. 또한 IL-2 생산은 감소하는 반면 IL-10 발현은 증가하여 T 도우미 1(Th1) 표현형이 억제됩니다. 따라서 수지상 세포를 미성숙 표현형으로 유지함으로써 비타민 D와 그 유사체는 관용원성 상태의 유도에 기여합니다[63,64]. 또한, 비타민D는 B세포의 증식과 면역글로불린 생성을 억제합니다. 이는 또한 B 세포가 형질세포로의 분화를 억제합니다[65,66]. Naive B 세포는 매우 낮은 수준의 VDR을 발현합니다. 그러나 B 세포의 활성화는 VDR 발현을 유도합니다. 더욱이, 비타민 D 신호는 활성화된 B 세포의 세포사멸을 강화하고 기억 B 세포 형성과 활성화된 B 세포에서 면역글로불린 IgG 및 IgM의 분비를 억제합니다.
8. 비타민 D의 다발성 효과
지난 몇 년 동안 비타민 D가 심혈관 건강, 염증 상태, 암 및 CKD 진행에 미치는 영향에 대한 증거가 증가하고 있습니다. VDR의 발견으로 비타민 D 결핍과 급성 및 만성 질환의 연관성에 대한 여러 조사가 가능해졌습니다. VDR의 광범위한 분포로 인해 비타민 D는 신장 기능 보존, 혈압 조절, 혈당 조절, 세포 증식 조절, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS) 조절, 면역 조절 특성 [68,69].
비타민 D는 심혈관계의 거의 모든 수준, 즉 혈관의 내피 세포, 심근세포 및 평활근 세포에서 전용 신호 전달 장치의 발현에서 알 수 있듯이 심혈관 건강에 중심적인 역할을 합니다[70-73]. VDR이 녹아웃된 생쥐를 대상으로 실시한 실험 연구에서는 심실 비대, 심부전, 고혈압 및 RAAS 상향 조절이 발생한 영향을 받은 동물에서 심혈관 기능 장애가 극적으로 증가했음을 강조했습니다. 이러한 동반질환은 비타민 D 보충 후 개선된다는 증거가 있습니다[4].
25(OH)D 결핍은 ESRD 환자의 동맥 경화증 및 내피 기능 장애의 가속화와 관련이 있으며, 그에 따라 심혈관 위험이 증가하는 것으로 밝혀졌습니다. 더욱이, 비타민 D 결핍의 경우 심근세포 증식이 억제된다는 가설이 세워졌습니다[74].
여러 전향적 관찰 연구에서 25(OH)D 수준과 CVD 위험을 조사했으며, 임상적 종점은 다양한 심근경색, 복합 심혈관 질환, 뇌졸중, 심혈관 사망이었습니다[75]. Framingham Offspring 연구에서는 기준선에서 CVD가 없는 1739명의 참가자를 모집했습니다. 평균 5년의 추적 기간 동안 25(OH)D 수치가 낮을수록 심혈관 사건 위험이 1.62배 더 높았습니다[72]. 마찬가지로, Health Professionals Follow-up Study에서는 25(OH)D 수치가 30ng/mL 이상인 남성에 비해 25(OH)D 수치가 15ng/mL 미만인 남성에서 급성 심근경색 발병률이 2.42배 더 높은 것으로 나타났습니다[76]. 반면, 13,300명이 넘는 참가자의 데이터를 포함하여 8.7년 동안 추적한 NHANES III 연구에서는 가장 낮은 수준에서 위험이 증가하는 경향만 보여주었습니다.<17.8 ng/mL) compared with the highest 1,25(OH)2D [77]. In a prospective cohort study, as the subset of the MrOS study, no significant association was found between 25(OH)D deficiency (<15 ng/mL) and cardiovascular incidence (coronary heart disease and cerebrovascular attack) compared with vitamin D sufficiency (>30ng/mL) [78].
Several studies evaluated not only changes in cardiovascular risk with low 25(OH)D levels but also with the contribution of higher levels. Most of these suggest that risk does not decrease with levels >30 ng/mL [79,80]. Some others even suggested a possible U-shaped relation, with a possible increase in cardiovascular disease risk at high 25(OH)D D levels (>60ng/mL) [81]. 마지막으로, 관찰 데이터가 낮은 25(OH)D 수치와 심혈관 위험 증가 사이의 연관성에 대한 증거를 제공했다면, 25(OH)D 수치가 높을수록 유사한 위험 감소와 연관되어 있다는 견해를 뒷받침하는 증거는 여전히 제한적입니다.
염증 상태 조절과 관련하여 축적된 데이터에 따르면 비타민 D는 프로스타글란딘 경로, 전염증성 사이토카인 및 NFKB를 억제함으로써 다양한 방식으로 항염증 효과를 나타냅니다. 또한 ROS에 대한 항산화 방어를 제공하여 전 염증 반응과 DNA 손상의 지속을 방지합니다 [82].
비타민 D의 또 다른 기능은 단핵구가 대식세포, 림프구, 수지상 세포로 분화하는 것을 촉진하는 능력입니다. 이는 선천성 면역 체계와 감염 조절의 첫 번째 방어선입니다[83].
여러 연구에서는 전립선암, 유방암, 대장암 등 여러 악성 종양에서 충분한 비타민 D 상태와 암 예방 사이의 연관성을 강조했습니다. 이러한 보호 역할은 사이클린 의존성 키나제 억제제 p21 및 p27의 비타민 D 매개 상향 조절과 TGF-/EGFR 성장 경로의 억제로 설명될 수 있습니다[84].
또한, 신장병증에 초점을 맞춘 많은 연구에서는 활성 비타민 D가 항염증 및 항섬유화 효과를 통해 신장을 보호한다고 보고했습니다. 칼시트리올은 신장 간질성 근섬유아세포에 대한 억제 효과가 있어 신장 간질성 섬유증으로의 진행을 지연시키는 것으로 입증되었습니다. 활성 비타민 D 수용체가 결여된 녹아웃 쥐를 대상으로 한 실험 연구에서는 쥐의 혈액에서 레닌과 안지오텐신 II의 수치가 상승하여 혈압이 크게 상승하고 그에 따른 심장 비대가 발생하는 것으로 나타났습니다[85-88]. 그림 3은 비타민 D의 주요 다발성 전신 효과를 개략적으로 나타낸 것입니다.
그림 3. 비타민 D의 다발성 효과. 만성 신장 질환인 CkD; EGFR, 표피 성장 인자 수용체; ESRD, 말기 신장 질환; F/TA, 간질성 섬유증/세뇨관 위축;: IL-6, 인터루킨6: RAAS, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템; TGF-a, 변환 성장 인자-알파.
9. 결론
최근 비타민D의 기능이 광범위하게 연구되고 있다. VDR의 발견으로 급성 및 만성 질환과 비타민 D 결핍의 관계를 더 잘 이해할 수 있게 되었습니다. 비타민 D 실험 결과는 일반 인구와 신장 환자에 따라 다릅니다. 이러한 불일치는 기본 혈청 25(OH) 수준, 비타민 D 용량 및 치료 기간, 보충 준수, VDR유전적 다형성의 차이로 인해 발생할 수 있습니다(89). 따라서 질병 치료 및 예방에 비타민 D의 적용은 거리가 멀습니다. 이 목표를 추구하려면 추가 조사가 필요합니다.비타민 D 기준 값과 관련하여 아직까지 비타민 D 상태의 기준 값에 대한 명확한 합의가 없습니다. 최적의 혈청 농도인 25(OH)D가 다음과 같은 결과를 초래하는 것으로 간주됩니다. PTlI 상승에 대한 관점(90).이러한 견해는 시대에 뒤떨어진 것으로 보이며 이는 비타민 D의 생물학적 활성에 대한 부분적인 지식의 결과입니다. 산업적 가공 조건에서 비타민 D의 안정성을 예측할 수 있는 동역학 데이터가 부족합니다(91).
저자 기여: 개념화, FZ. 그리고 AC; 방법론, FZ 및 MC; 소프트웨어,MC; 검증, CD, MC 및 GL.M: 형식 분석, FZ; 조사, AC 및 MN; 리소스M.DN; 데이터 큐레이션, FT; 원본 초안 준비, AC 및 FZ 작성; 리뷰 작성 및 편집, AC, FZ. 그리고 MC; 시각화, AS 및 AL.CC; 감독, CD 및 GC 모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 동의했습니다.
자금 지원: 이 연구는 외부 자금 지원을 받지 않았습니다.
기관 검토 위원회 성명: 해당 사항 없음.
사전 동의서: 해당 사항 없음.
데이터 가용성 설명: 해당 사항 없음.
이해 상충: 저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
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