비타민 D, 세포 노화 및 만성 신장 질환: 방정식에서 누락된 것은 무엇입니까? Ⅱ

3. CKD와 세포노화

최근 전임상 연구에서는 자연 노화에서 세포 및 분자 노화 관련 메커니즘의 중요한 역할이 밝혀졌습니다.아키, AKI에서 CKD로의 전환 [2,38-41]. C57BL/6 마우스에서 자연 노화는 Klotho 유전자 발현 감소와DDR빠르면 12개월에 신장에. 더욱이, 염증 세포 침윤 및 추가적인 Klotho 하향조절과 관련된 DDR의 연장 및 영구적인 세포 주기 정지가 18-개월 된 쥐의 신장에서 나타났습니다. 이러한 발견은 18-개월 된 생쥐에서 관찰된 신장 기능 장애에 앞서 신장의 조기 노화 관련 변화를 보여줍니다[39]. 산화 환원 균형의 조절은 신장 손상에서 세포 노화의 초기 활성화와 관련된 핵심 메커니즘으로 제안되었습니다. ROS 생성 및 신장 염증 세포 침윤은 신독성 약물 또는 허혈-재관류 손상(IRI)에 의해 유발된 급성 세뇨관 손상에 의해 유발됩니다. 손상된 세뇨관 상피 세포의 일부가 효율적인 DNA 복구 또는 세포사멸을 거치지 못하기 때문에 자연적으로 노화되는 생쥐에서 관찰된 것과 유사하게 조기(3개월)에 노화됩니다[40,41]. 그러나 늙은 쥐에게 AKI를 가하면 이러한 모든 과정과 메커니즘이 확대됩니다[41]. 더욱이, 자연적으로 노화된 생쥐에서 12개월에 관찰된 초기 노화 활성화는 산화환원 불균형, 핵 인자(적혈구 유래 2)-유사 2(Nrf2)의 조절 완화, 지질 과산화 증가 및 신장 염증과 관련이 있었습니다[39]. Nrf2는 산화 스트레스로 인한 세포 손상을 약화시킬 수 있는 유도성 항산화 반응의 주요 조절자입니다. 다양한 AKI 모델의 전임상 연구에서는 p21 발현의 상향 조절을 포함한 초기 세포 노화 활성화를 설명했습니다. 더욱이, IRI에서 p53 억제제를 사용한 치료는 AKI에서 CKD로의 전환 및 섬유증 진행에서 G1 세포 주기 정지의 중요성을 입증했습니다[38-41]. 복구 과정의 실패를 포함하여 신장 손상 및 복구와 관련된 세포 및 분자 메커니즘을 밝히기 위해서는 향후 연구가 여전히 필요합니다.

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흥미롭게도 노화 세포의 조절된 제거("세노요법")는 건강한 수명을 연장하고 다음과 관련이 있습니다.신장 기능 보존[43]. 신장 손상과 관련된 또 다른 잠재적 메커니즘은 손상된 관형 세포에 의한 SASP 유도로 인한 2차 노화 때문일 수 있습니다. SASP 성분을 대상으로 한 최근 연구에서는 신장 보호 효과가 나타났습니다. 이러한 의미에서 CCN2-삭제 쥐를 대상으로 한 IRI 연구에서는 CCN2가 자체적으로 노화를 유발할 수도 있는 SASP 분비물의 일부임을 보여주었습니다. 배양된 쥐 관형 상피 세포에서 CCN2로 자극하면 노화된 세포 표현형이 유도되었습니다[38]. 또한 인간 신장 이식편에서는 CCN2 단백질의 상향 조절과 관련된 CCA 관련 단백질이 증가한 것으로 나타났으며, 이는 쥐 연구의 임상적 타당성을 확인시켜 줍니다[38]. 그러나 CKD 또는 신장 이식편의 노화를 표적으로 삼는 것이 섬유증을 감소시키고 신장 기능 및 이식편 생존율을 향상시키는 정도를 평가하기 위해서는 추가적인 전임상 연구가 필요합니다.

4. 비타민 D, 노화 및 CKD

비타민 D 경로 결함은 다음과 같은 원인이 될 수 있습니다.신장의 기능을 방해하다이 호르몬을 활성화합니다 [44]. 더욱이, 조기 노화 및 CKD와 같은 질환에서는 낮은 수준의 비타민 D가 관찰되었으며, 이는 질병 진행 및 환자 결과에 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 증거에도 불구하고, 이 분야에서 해결되지 않은 많은 질문은 비타민 D 결핍과 비타민 D 경로 결함이 인간 건강에 미치는 영향을 완전히 이해하기 위해 여전히 추가 조사가 필요합니다. 여기에서는 비타민 D 작용의 주요 메커니즘과 노화, 면역체계 조절 및 신장 손상과의 관계를 간략하게 검토합니다.

4.1. 비타민 D 합성 및 작용 메커니즘

비타민 D의 주요 순환 형태인 25-디히드록시 비타민 D3(25(OH)VD3)는 비타민 D3(VD3)로부터 간에서 합성되며, 이는 7-디히드로콜레스테롤의 전환 결과입니다. 피부에. VD3는 식사를 통해서도 얻을 수 있습니다. 효소 25-디하이드록시비타민 D3–1 -하이드록실라제는 가장 활동적인 천연 비타민 D 대사산물이자 강력한 스테로이드 호르몬인 칼시트리올 또는 1,25D라고도 불리는 1,25(OH)2VD3로의 전환을 촉매합니다. ]. 이 효소는 미토콘드리아에서 다량으로 발현됩니다.신장 근위 관형 세포그러나 면역체계를 포함한 다양한 조직에서도 발견될 수 있습니다. 따라서 많은 세포 유형이 국소적으로 1,25D를 생산할 수 있으며 자가분비 또는 측분비 기능을 표시할 수 있어 다발성 특성을 설명합니다[46]. 반면에 1,25D는 주로 다음에서 비활성화됩니다.신장과 장비타민 D 24-수산화효소[47]에 의해. 비타민 D 결핍은 햇빛 노출 부족과 관련이 있으며 겨울철, 노인, 여러 질병에서 흔히 발생합니다[14-20]. 흥미롭게도 비타민 D가 부족하거나 결핍될 때마다, 즉 혈청 25-OH-비타민 D 수치가 30ng/mL 미만일 때 비타민 D 보충을 고려해야 합니다[48].

비타민 D는 비타민 D 수용체(VDR)를 통해 그 기능을 발휘합니다[44]. VDR은 핵 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이며 1,25D 결합 시 1차 및 2차 표적 유전자로 분류된 특정 유전자의 전사 인자로 작용합니다[49,50]. 1차 표적 유전자는 주로 1,25(OH)2VD3-활성화 VDR에 의해 직접 조절되는 전사 인자로 구성됩니다. 이는 주로 하향 조절되는 2차 표적 유전자의 발현을 제어합니다. 비타민 D의 항염증 작용 중 일부는 이러한 방식으로 조절됩니다[51]. 따라서 VDR에 대한 1,25D 결합은 미네랄 항상성과 골격 건강을 제어하는 ​​유전자뿐만 아니라 면역, 신장 및심혈관 기능[43]. VDR은 많은 세포 유형에서 발현되므로 VDR의 편재적 발현은 조혈 줄기 세포 생산, 면역 체계 조절, 세포 순환 및 다양한 대사를 포함하여 칼슘 대사에 대한 고전적인 작용 외에 비타민 D의 광범위한 작용을 설명할 수 있습니다[52]. 기능 [53-55].

비타민 D는 또한 ERp57/GRp58이라고도 불리는 스테로이드 결합 단백질 1,25D(3)-MARRS와 같은 다른 막 수용체를 활성화할 수 있습니다[56,57]. 이 수용체는 신속한 막 개시 신호전달과 관련된 비유전학적 작용을 매개합니다[57]. 장 세포에서 1,25D3-MARRS는 칼슘[58,59]과 인산염[60]의 수송을 빠르게 자극하여 흡수를 매개합니다. 1,25D3-MARRS의 역할은 암에서 가장 광범위하게 연구되었으며[61-63], 이는 세포외 및 세포내 산화환원 활동 및 STAT3의 격리와 관련이 있습니다[64]. 신장의 경우 데이터가 부족합니다. ERp57 소변 수치의 증가는 인간 CKD 환자의 초기 단계에서 관찰되었으며 실험적 신장 섬유증에서 관찰된 바와 같이 신장 섬유증의 중증도와 상관관계가 있었습니다[65]. 그러나 배양된 관형 상피 세포에서 수행된 시험관 내 연구에서는 NF-κB2 활성화를 포함한 VDR 작용제 파리칼시톨의 항염증 작용이 MARRS/ERp57에 의해 매개되지 않는 것으로 나타났습니다[66]. 이러한 발견은 신장의 비타민 D 작용에서 1,25D{34}}MARRS의 역할을 정의하기 위해 더 많은 연구가 필요함을 시사합니다.

4.2. 노화 방지 인자로서의 비타민 D

비타민 D의 일부 비고전적 작용은 노화의 특징을 중화할 수 있습니다[6,7](그림 1). 시험관 내 실험에서는 1,25D가 게놈 안정성에 대한 프로게린의 유해한 영향을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 프로게린은 조로증 증후군에서 발현되는 LMNA 유전자의 돌연변이 형태로, RAD51을 억제하여 cGAS/STING/IFN 캐스케이드 활성화 및 DNA 불안정성을 초래합니다. 비타민 D는 RAD51의 손실을 방지하여 프로게린의 부작용을 제한합니다. 더욱이, 낮은 비타민 D 수치와 관련된 짧은 기대 수명은 텔로미어 길이와 관련이 있을 수 있습니다. 임상 연구에 따르면 비타민 D 수준 또는 섭취는 백혈구 텔로미어 길이 또는 텔로머라제 활성과 관련이 있는 것으로 나타났습니다[68]. 이러한 맥락에서 특정 CpG 디뉴클레오티드의 DNA 메틸화는 생물학적 노화의 바이오마커로 제안되었습니다[69]. 인간을 대상으로 한 두 가지 연구에서는 비타민 D 수준이나 비타민 D 보충이 후생적 연령이 낮아지고 사망 위험이 낮아지는 것으로 나타났습니다[70,71].

그림 1. 세포 노화와 관련된 비타민 D의 다발성 활동. 1,25D는 DNA 안정성에 대한 프로게린의 영향을 중화시키고, 후생유전적 연령 조절을 돕고, 단백질 항상성을 유지하고, 텔로미어 길이를 보존하고, 산화 촉진제 및 항산화 유전자를 조절하여 유전자 전사를 조절하고 산화 스트레스를 감소시킵니다.

단백질 항상성의 상실은 노화의 또 다른 특징입니다[7]. 비타민 D 보충은 Nrf2-유사 생체이물 및 산화 스트레스 반응 인자(SKN{3}}) 표적 유전자의 유전자 발현을 유도하여 단백질 항상성을 촉진하고 C. elegans의 수명을 연장합니다(72이 경로의 조절은 포유동물에서도 확인되었습니다. 10(OH)ase-/-마우스에서 Nrf2가 1,25배 증가하여 ROS가 감소하고 DNA 손상이 감소하며 p16/Rb 및 p53/p21 신호 세포 노화 및 SASP가 증가하고 세포 증식 및 수명이 증가했습니다(73) .

또한, 비타민 D 경로 유전자의 유전적 결함은 조기 노화와 관련이 있습니다. 예를 들어, VDR 녹아웃(KO) 마우스는 노화된 표현형을 나타냅니다[74]. 고칼슘, 고인산염, 고유당 식단으로 치료한 VDR KO 생쥐는 기대 수명이 감소하고, 크기가 작아지고, 탈모증이 발생하고, 피부 구조가 변화했습니다[74]. VDR KO 생쥐는 또한 변화된 인슐린 분비[75], 심장 이상[76], 비정상적인 운동 행동[77] 및 조기 노화와 유사한 기타 특징을 나타낼 수 있습니다. 1 (OH)ase KO 생쥐는 수명이 감소한 것으로 나타났으며 이는 외인성 1,25D에 의해 되돌릴 수 있습니다[73]. 흥미롭게도 비타민 D의 유전자 결함은 산화 스트레스 증가와 관련이 있습니다. 1 (OH)ase KO 생쥐의 경우 여러 조직에서 ROS 수준이 유의하게 증가했으며 피부와 간에서 Superoxy dismutase 2와 Peroxiredoxin I의 발현이 감소했습니다.

4.3. 비타민 D와 면역체계

비타민 D의 비전통적인 작용 중에서 항염증 효과는 노화 조절과 관련이 있을 수 있습니다. 왜냐하면 전신 염증은 노인의 사망률을 예측하는 인자이기 때문입니다[78,79]. 1,25D는 최근 검토된 바와 같이 면역체계를 조절하여 염증을 감소시키고 내성을 자극할 수 있습니다. [10,11] 단핵구와 대식세포는 1,25D를 생산할 수 있으며, 이는 카텔리시딘 LL-37 [80- 83]. 반면, 비타민 D 투여는 MAPK 포스파타제-1의 상향 조절과 그에 따른 p38 및 JNK 불활성화를 통해 매개되는 메커니즘을 통해 단핵구와 대식세포에서 LPS로 유도된 사이토카인 생성을 억제했습니다. 또한, 1,25D는 THBD[85] 및 LILRB4[86]와 같은 VDR 표적 유전자의 상향 조절을 통해 NF-κB 신호 전달을 억제했습니다. 놀랍게도, 국소적으로 활성화된 1,25D는 다양한 면역 세포 유형의 표현형 변화에도 영향을 미칠 수 있습니다. 1,25D는 림프구 T 증식을 억제하고 사이토카인 생성을 조절하며[87,88] VDR/PLC- 1/TGF{30}} 경로를 조절하여 조절 T 세포를 유도합니다[89](그림 2). VDR 유사체는 이 과정을 조절하는 두 가지 주요 전사 인자인 STAT3 및 RORgt를 조절하여 시험관 내에서 Th17 분화를 억제했습니다[90]. 또한, 비타민 D는 수지상 세포의 성숙과 기능을 조절합니다[91]. 1,25D는 또한 허약한 환자, 허약한 환자, 건강한 환자의 항염증성 사이토카인 인터루킨-10을 자극합니다[92].

그림 2. 비타민 D 및 T 세포. 1,25(OH)2VD3은 PLC- 1 및 TGF- 1의 발현을 증가시켜 궁극적으로 FOXP3 발현을 유도하고 naive T 세포가 조절 T 세포로 분화되도록 합니다(Treg

4.4. 기타 노화 관련 비타민 D 표적

Klotho는 주로 신장 세뇨관에서 생산되는 노화 방지 단백질입니다 [93]. 전임상 데이터에 따르면 1,25D는 신장에서 Klotho 유전자 전사를 상향조절했습니다[94]. 단핵구에서 Klotho는 CREB34L, TFE3, ATF6 및 IRE1을 상향 조절하여 SASP 구성 요소의 유전자 발현을 억제함으로써 골지체 활성화 및 소포체 스트레스 반응을 예방했습니다[95]. 이와 관련하여 Klotho는 배양 세포 및 생체 내에서 SASP의 일부 구성 요소인 전염증 및 항염증 인자의 조절을 통해 항염증 효과도 있습니다[96,97]. Klotho는 심혈관계와 혈관 노화의 산화 스트레스를 감소시키고[98,99] 췌장 베타 세포와 당뇨병성 심근병증에서 염증복합체 신호 전달 경로를 조절하는 것으로 나타났습니다[100-103]. 이러한 모든 데이터는 Klotho 조절이 비타민 D의 노화 방지 효과와 관련된 또 다른 잠재적인 메커니즘일 수 있음을 뒷받침합니다.

시르투인(SIRT)은 노화 과정을 조절하는 것으로 알려진 효소 그룹입니다[104,105]. 이들 단백질은 번역 후 단백질을 변형시킬 수 있는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)에 의존합니다[106]. Sirtuin{5}}(SIRT1)은 주로 핵에 위치하여 유전자 발현을 조절하고 히스톤을 포함한 세포내 신호 단백질을 탈아세틸화합니다[107]. 이 단백질은 장수와 관련이 있으며 NF-κB 신호 전달에 부정적인 조절 효과가 있습니다 [108,109]. 또한, SIRT1 활성화는 PGC-1를 탈아세틸화하고 PPAR을 활성화하며 NADPH 산화효소 매개 ROS 생성 및 NO 불활성화를 하향 조절함으로써 내피 노화를 예방했습니다. 더욱이, SIRT1은 내피 NO의 생체 이용률과 노화를 조절하여 혈관 석회화를 지연시켰고, 비타민 D 치료를 통해 회복되는 과정을 보였습니다.신장이 노화된 경우, SIRT1 발현은 감소되었으며 PGC-1/에스트로겐 관련 수용체-1(ERR-1 ), PPAR, Klotho 및 HIF{{를 포함한 다른 표적 분자의 발현 변화와 관련이 있습니다. 5}} [112,113]. 그러나 시르투인을 표적으로 삼는 것이 인간 노화에 미치는 유익한 효과를 더 입증하기 위해서는 향후 연구가 필요합니다.

4.5. 비타민 D와 CKD

내분비 1,25(OH)2VD3는 주로 근위세뇨관 세포의 미토콘드리아에서 생산됩니다. CKD에서는 근위 세뇨관 세포의 손상으로 인해 1,25D의 생체 이용률이 점진적으로 감소하여 1,25D의 생체 이용률이 제한됩니다.신장의 능력앞서 언급한 바와 같이 1 -수산화효소를 생성하여 이 질병의 임상 증상에 기여합니다(그림 3). 1,25D 생산의 손실은 이차성 부갑상선 기능항진증을 유발하는 CKD 광물 및 뼈 장애(CKD MBD)의 주요 원인입니다. 비타민 D 보충, 칼시트리올 및 파리칼시톨과 같은 VDR 활성화제는 이차 부갑상선 기능항진증을 예방하거나 치료하는 데 오랫동안 사용되어 왔습니다. 또한 최근 데이터에서는 VDR 활성화 기능이 공개되었습니다.신장과 심혈관 건강[44,45]. 20~30ng/mL 사이의 혈청 25-하이드록시-비타민 D[25(OH) D] 수치는 불충분한 것으로 간주되며<20 ng/mL deficient [114]. Recent guidelines recommend measuring and treating vitamin D insufficiency in patients with CKD categories G3–G5 [115]. However, the active molecule and the dose to be used are still debated. 

그림 3. 비타민 D와 신장. 손상에 대한 반응으로 세뇨관 상피 세포의 미토콘드리아 기능 장애는 낮은 활성화로 인해 1 25D를 감소시킵니다. 또한, 비타민 D 결핍은 신장 손상 진행에 영향을 줍니다.

4.5.1. 비타민 D 수용체 활성화 및 실험적 신장

손상전임상 연구에서 비타민 D 수용체 작용제(VDRA)를 사용한 치료는 항염증 효과를 포함한 신장 보호 작용을 나타냈습니다(116,117). 가장 많이 연구된 VDRA 중 하나는 합성 비타민 D 유사체 파리칼시톨(19-또는-1,25-hydroxyvitaminD(2))입니다. 사이클로스포린 A 유발 신장병증에서 파리칼시톨은 미토겐 활성화 단백질 키나아제 신호 전달 경로의 억제를 통해 신장 기능 장애를 개선하고 단핵구/대식세포 침윤, 신장 내 염증성 사이토카인의 과발현을 감소시켰습니다(118,119).생쥐의 신장 IRI에서 파리칼시톨 COX-2 및 PGE2의 상향 조절을 통한 염증 세포 침윤 및 사이토카인 생성 감소(120). 이 모델에서 Toll 유사 수용체 4(TLR4) 활성화의 억제는 파리칼시톨 항염증 효과에도 관여했습니다. ].생쥐의 일측성 요관 폐쇄(UUO) 모델에서 파리칼시톨은 폐쇄된 신장에서 T 세포 및 대식세포의 침윤과 RANTES 및 TNF-알파의 발현을 감소시켰습니다[122]. 쥐에서 칼시트리올 또는 파리칼시톨 치료는 신장 기능이나 알부민뇨의 유의한 감소 없이 IL-6, 단핵구 화학유인 단백질(MCP)-1 및 IL-18의 전체 신장 mRNA 발현을 감소시켰습니다[123] . 아드리아마이신을 통해 유도된 국소 분절 사구체 경화증 마우스 모델에서 VDRA는 Wnt/-카테닌 신호 전달을 차단하여 족세포 손상과 단백뇨를 감소시켰습니다. 22-oxa-calcitriol은 족세포 손상을 감소시켜 발돌기의 소멸을 제한하고 네프린, CD2AP 및 포도신 발현을 증가시켰습니다[125]. 칼시트리올은 족세포 일시적 수용체 잠재적 양이온 채널 C6(TRPC6)의 발현을 감소시켰습니다. 더욱이, VDRA와 레닌-안지오텐신 시스템의 차단의 조합은 알부민뇨와 족세포 손상을 감소시켰습니다[127]. 생쥐의 스트렙토조토신 유발 당뇨병성 신증에서 비타민 유사체인 독세르칼시페롤과 AT1 길항제인 로사르탄의 병용 투여는 알부민뇨를 감소시키고 사구체 여과 장벽의 구조를 보존하며 사구체 경화증을 감소시키는 가장 효과적인 중재였습니다[128]. losartan과 paricalcitol로 치료한 당뇨병 Lprdb/db 마우스에서도 비슷한 결과가 관찰되었습니다. 이러한 모든 전임상 데이터는 신장 손상에 대한 VDRA의 항염증 작용을 명확하게 보여줍니다.

NF-κB 경로는 염증 및 면역 기능 조절과 관련된 가장 중요한 신호 전달 경로 중 하나입니다. 일부 연구에서는 paricalcitol이 NF-κB 활성화를 차단할 수 있다고 제안했습니다(그림 4) [123]. 흥미롭게도 UUO 모델에서 파리칼시톨은 NF-κB 신호전달의 VDR 매개 격리를 촉진하여 신장 염증성 침윤과 RANTES 발현을 억제합니다. 표준 NF-κB1 경로의 활성화는 전염증성 유전자 조절과 연관되어 있습니다[122]. 특히, Ser536의 p65 인산화, 활성 p65-NF-κB 복합체의 핵으로의 후속 전위 및 특정 프로모터와의 결합은 MCP-1 및 RANTES를 포함한 전염증성 유전자의 유전자 전사를 조절하는 것으로 입증되었습니다. [121]. 비표준 NF-κB2 경로의 활성화도 최근 신장 손상과 관련이 있습니다 [66]. 이 경로는 TNF 수용체 관련 인자(TRAF)와 NF-κB 유도 키나제(NIK)에 의해 조절됩니다. CKD 환자에서 파리칼시톨 치료는 비정규적인 NF-κB2 경로를 억제하고 신장 염증을 감소시키는 순환 TRAF3 수준을 회복시켰습니다. IRI 유발 AKI에서 paricalcitol은 TLR4- NF-κB 신호 전달 경로를 억제하고 IL-6 및 MCP{33}}와 같은 전염증성 사이토카인의 발현을 감소시켜 염증 반응을 감소시켰습니다. 131]. 이전에 언급했듯이 CKD에서는 Klotho가 하향 조정되었습니다. 비타민 D 결핍이 있는 CKD의 복합 쥐 모델에서 paricalcitol 치료는 혈청 Klotho를 변화시키지 않았지만 신장 및 혈관 손상을 개선했습니다 [132]. CKD의 실험 모델에서 비타민 D 결핍 식단은 TGF-/Smad2/3-매개 EMT와 관련된 신장 섬유증을 유발합니다[133]. VDR 유전자 결핍 마우스에 대한 연구는 VDRA 작용에서 VDR의 역할을 평가하기 위해 수행되었습니다[66,134-136]. UUO에서는 VDR 결핍 마우스에서 신장 병변이 악화됩니다 [137]. 이 모델에서 파리칼시톨은 TGF-beta1과 같은 신장 섬유증 마커를 억제했습니다. 더욱이, 칼시트리올의 하류 분자인 알파{51}}산성 당단백질(AGP)의 투여는 UUO 모델에서 섬유증 및 염증을 약화시켰습니다[139]. Nrf2는 헴 옥시게나제-1(HO-1)와 같은 항산화 효소의 하류 유전자 발현 조절을 통해 항산화 방어에 관여하는 중요한 전사 인자입니다. 시스플라틴 유발 AKI 모델에서 paricalcitol은 Nrf2/HO{58}} 신호 전달을 통해 신장 산화 손상 및 염증을 감소시켜 신장 보호 효과를 발휘합니다[140]. 이러한 의미에서 SIRT1은 Nrf2/HO-1 신호와 같은 항산화 경로를 활성화하여 IR 유발 신장 손상을 약화시키는 것으로 나타났습니다[141]. SIRT1은 또한 HIF의 탈아세틸화를 통해 세뇨관간질 손상에 대한 보호 효과를 제공할 수도 있습니다-1 [113]. 더욱이, 족세포 SIRT1의 감소는 신장 손상을 가속화합니다[142]. 흥미롭게도 VDRA가 노화 관련 신장 손상을 조절할 수 있는지 여부를 평가하는 연구는 거의 없습니다. 이러한 의미에서, 쥐의 조영제 유도 AKI 모델에서, 파리칼시톨은 세포사멸 세포 사멸, 미토파지 및 노화 마커 p16 및 -갈락토시다제의 하향 조절을 통해 신장 손상을 개선했습니다[143]. 족세포에 VDR이 없으면 p53의 발현이 증가하여 Agt 및 AT1R의 전사가 증가하고 SIRT1을 하향 조절하여 RAS 경로를 활성화합니다. 이전에 언급한 바와 같이 SASP의 많은 구성 요소는 전사 인자 NF-κB에 의해 조절됩니다 [33-35]. 따라서 일부 연구에서 파리칼시톨에 반응하여 설명된 NF-κB 경로의 활성화에 대한 억제 효과는 파리칼시톨이 2차 노화를 억제할 수 있음을 시사하지만 향후 연구가 필요합니다.

그림 4. 신장의 비타민 D와 세포 노화. 부상에 대응하여 제안된 메커니즘 세뇨관 상피 세포의 미토콘드리아 기능 장애는 낮은 활성화로 인해 1 25D를 감소시킵니다. 또한, 비타민 D 결핍은 신장 손상 진행에 영향을 줍니다.

4.5.2. 비타민 D 수용체 활성화 및 인간 신장 질환

많은 관찰 연구에서는 CKD 환자와 노인의 25(OH)D 수준과 심혈관 질환, 죽상경화증, 고혈압, 심장 질환 사이의 연관성을 강조합니다(145). 비타민 D 결핍은 심부전 유무에 관계없이 환자의 사망률을 독립적으로 예측하는 인자였습니다. ([146-149]. 사망률의 계절적 변동(예: 여름에는 CVD 관련 사망 감소, 겨울에는 사망 증가)이 겨울 동안 혈액 내 비타민 D 수치가 낮은 것과 관련이 있을 수 있다고 제안되었습니다. 150] 관찰 및 임상 연구에서 VDRA는 PTH 수준과 관계없이 심혈관 및 모든 원인으로 인한 사망률을 낮추는 것과 관련이 있었습니다(20,151,152).

CKD-MBD 이외의 신장 또는 심혈관 질환에 대한 비타민 D 보충의 임상적 영향은 연구자들 사이에서 논쟁의 주제였습니다. Chun Hu 등(153)의 검토에서는 비타민 D가 이러한 환자의 혈관 기능을 개선하고 염증을 감소시킨다는 생각을 뒷받침하는 증거가 불충분하다는 사실을 발견했습니다. 반면 Ding Dou 등(154)은 다음과 같이 믿었습니다. 비타민 D 보충제의 이점은 복용량과 질병의 진행에 따라 달라질 수 있습니다. 한편, 등(155)은 내피 기능 개선 측면에서 단기 비타민 D 중재의 긍정적인 결과를 보고했습니다. 그러나 두 리뷰( 156,157] 비타민 D 보충이 심장 기능과 구조에 긍정적인 영향을 미치지 않는다는 데 동의했으며, 최근 메타 분석에서도 paricalcitol이 심혈관 질환의 위험을 감소시키지만 신장 기능을 보호하지는 않는다는 사실이 밝혀졌습니다(157.

비타민 D 결핍의 과거 존재, 식이 염분 섭취 또는 기타 특징과 같은 변수를 포함한 다양한 환자 특성으로 인해 일부 데이터의 불일치가 설명될 수 있습니다[158-160]. 신장이나 심혈관 질환 자체에 미치는 영향 외에도 비타민 D 보충은 CKD와 관련된 특정 병리 현상을 개선할 수 있습니다. 예를 들어, 2019년 체계적 검토에서는 정상 또는 높은 수준의 25(OH)D와 보충제 사용이 장기 투석을 받는 환자의 복합 감염 위험을 낮추는 것과 관련이 있는 것으로 나타났습니다[161]. 같은 해에 발표된 또 다른 연구에서는 비타민 D 치료가 CKD 환자의 공복 혈당, HOMA-IR, 중성지방 및 콜레스테롤 수치를 개선한 것으로 나타났습니다[162]. 이러한 발견은 만성 신장 질환 환자의 비타민 D 수치와 사망률 사이의 연관성에 영향을 미칠 수 있습니다. 이와 관련하여, 만성 신장 질환 환자의 높은 비타민 D 수치는 모든 원인으로 인한 사망 위험이 낮다는 증거가 있지만[163], 다른 저자들은 이를 뒷받침할 증거가 불충분하다고 주장합니다[164].

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