염증, 림프계 및 심혈관 질환: 만성 신장 질환에 의한 증폭 Ⅱ

염증 및 CVD의 림프 조절—만성 염증CVD의 주요 위험인자이다. 림프관 생성과 혈관 리모델링은 다음에 반응하여 재활성화됩니다.염증[30], 림프계는 간질액 배수를 조절하고 사이토카인, 조직 단편, 호르몬 및 외부 항원을 포함한 거대분자의 이동을 조절하여 염증 반응을 중재하는 데 필수적인 역할을 합니다 [35]. 따라서 림프계는 CVD 진행의 주요 영향 요인이며 아직 개발되지 않은 치료 목표가 될 수 있습니다. 동물 연구에서 입증된 바와 같이 림프관은 죽상경화증의 진행에 필수적인 역할을 하며, 죽상동맥경화증 마우스와 교배된 림프 기능 장애가 있는 마우스는 기능성 림프관을 가진 고콜레스테롤혈증 대조군과 비교하여 죽상경화성 지질단백질의 수준이 증가하고 죽상동맥경화증이 가속화된 것으로 나타났습니다[36]. 플라크의 불안정화 및 질병 진행의 중단은 동맥벽 내의 대식세포 저장소로부터 콜레스테롤의 제거 및 배설을 수반하며, 이는 역콜레스테롤 수송이라 불리는 과정입니다. 콜레스테롤은 먼저 가수분해된 다음 apoAI와 같은 지단백질 수용체로 이동되어 HDL이 형성됩니다. 그런 다음 동맥벽에서 HDL이 간으로 흘러 배설되는 혈류로 HDL의 수송을 촉진하기 위해 림프관이 필요합니다[37, 38]. 림프계의 성장과 기능을 방해하는 다양한 접근법이 죽상동맥경화증을 가속화하지만, 비효율적인 역콜레스테롤 수송의 정확한 역할은 아직 밝혀지지 않았습니다.

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림프관은 또한 심근, 심내막하 공간, 심지어 방실판과 반월판에도 풍부하며 경색에 인접한 영역과 손상되지 않은 영역에서 MI에 이어 상당한 림프관 생성이 발생합니다[39]. 손상 후 염증 반응에 대한 림프계 기여에는 죽은 심근세포의 제거와 조직 복구 및 리모델링의 시작이 포함됩니다[40]. 이는 림프관 형성이 증폭된 동물 연구에서 입증된 바와 같이 조직 복구를 위한 중요한 단계인 것으로 보입니다. 이 연구에서 심장 림프관 형성이 증가한 마우스는 대조 마우스에 비해 흉터 형성이 감소하고 심장 기능이 향상되었습니다 [41]. 더욱이, 림프관 형성이 억제된 마우스 모델에서, 심근 허혈-재관류 후에 심장 손상 및 기능 장애가 악화되었습니다[42]. 림프관과 심근경색의 상호 작용에 기초하여, 림프관 형성의 표적화된 유도가 이러한 형태의 CVD에 대한 새로운 치료 전략으로 제안되었습니다[43].

고혈압은 연령 증가, BMI 및 당뇨병과 같은 다른 위험 요소와 함께 모여 있는 주요 CVD 위험 요소입니다. 연구에 따르면 피부와 근육의 림프관 신생은 염분 유발 고혈압에 반응하여 시작되고 혈관 내피 성장 인자-C(VEGF-C)의 대식세포 분비와 관련되며 림프관 신생을 차단하면 염분 부하에 반응하여 혈압이 증가하는 것으로 나타났습니다. 44]. 흥미롭게도 최근 연구에 따르면 림프관 신생의 선택적 상향 조절이소금으로부터 신장을 보호하다- 및 안지오텐신 II 유발 고혈압 [45, 46]. 함께, 이러한 관찰은 CVD 촉진에 있어 심장 및 심장외 조직에서 림프관의 중요한 역할을 강조합니다.

만성 신장 질환에서 CVD 증폭에 있어서 염증과 림프계의 역할

신장 질환은 CVD를 가속화합니다—만성 신장 질환(CKD), 신장 질환: 글로벌 결과 개선(KDIGO)에서는 3개월 이상 지속되는 신장 구조 또는 기능의 이상으로 세계 인구의 15~20%에 영향을 미치는 것으로 정의합니다[47]. CKD의 가장 중요한 결과는 CVD입니다. CKD 환자는 말기 CKD로 진행되는 것보다 CVD로 사망할 가능성이 더 높습니다[48]. 지난 5년간 미국심장학회/미국심장협회(ACC/AHA)와국립신장재단(NKF)은 위험 예측변수로서 CKD를 기존 관상동맥질환(CAD)과 동등한 것으로 간주할 것을 권고했습니다. 심혈관 위험 증가는 경미한 신장 손상에서도 명백하며, GFR이 < 60 mL/min/1.73m2로 떨어지면 위험의 측정 가능한 증가가 확인되었습니다[49]. 심혈관질환 위험은 계속해서 증가하고 있습니다.신장 기능이 저하됨, becoming especially pronounced in patients requiring dialysis who are at >CKD가 없는 일반 인구에 비해 CVD로 사망할 위험이 15배 더 높습니다[50]. CKD 인구에서 심혈관 질환의 과장된 유병률은 고지혈증, 고혈압, 당뇨병, 흡연 및 비만을 포함한 전통적인 위험 요인의 예측 가치가 다음과 같이 약화된다는 사실로 인해 더욱 복잡해집니다.신장 기능 저하, BMI 및 고지혈증과 같은 일부 확립된 위험은 역전될 수 있습니다[51]. 더욱이, 지질 저하 요법은 혈청 LDL 콜레스테롤의 강력한 감소에도 불구하고 투석 환자를 포함하여 진행성 CKD에 대한 여러 대규모 임상 시험에서 거의 또는 전혀 이점을 나타내지 않았습니다[52]. CKD 환자의 CVD에 대한 접근 방식을 더욱 복잡하게 만드는 것은 다음과 같습니다.신장 기능이 악화된다, CVD의 유형이 변하고 비동맥경화성 질환이 더욱 중요해집니다. 따라서 죽상경화성 CVD의 중심 사건인 심근경색 및 뇌졸중과 달리 동맥 석회화, 심부전, 좌심실 비대, 부정맥, 말초 동맥 질환 및 심장 돌연사는 중증 환자에서 더 흔합니다.신장 장애중등도의 신장 기능 장애가 있는 환자나 신장이 손상되지 않은 환자와 비교했습니다[53]. 따라서 CKD 인구는 CVD에 대한 보다 포괄적인 메커니즘 개념과 혁신적인 치료 접근법을 개발할 수 있는 기회와 도전을 제공하는 지질 저하 치료에 대한 반응이 제한되어 있는 현저한 CVD 과잉의 독특한 인간 상황을 제시합니다.

신장 질환의 염증

파괴된 장의 완전성과 미생물군집을 반영 - 심혈관 질환이 CKD의 주요 결과임에도 불구하고 전통적인 위험 심혈관 요인(예: 이상지질혈증)은당뇨병및 비만은 CKD의 다양한 단계에서 다소 중요할 수 있습니다. 대조적으로, 염증 및 산화 스트레스는 신장 기능 장애의 전체 스펙트럼에 걸쳐 지속적으로 증가하며 이는 CKD 관련 CVD 발병의 핵심일 가능성이 높습니다[54, 55]. GFR < 60 ml/min인 환자 1,875명을 포함하여 48개월 동안 추적한 CANTOS 시험의 하위 분석에서 Canakinumab은 CKD 환자에서 위약에 비해 심혈관 사건을 유의하게 낮추는 것으로 나타났습니다[56]. 이러한 이점은 동맥경화성 지질에 어떠한 영향도 미치지 않는 경우에 관찰되었습니다. 주요 CANTOS 연구에서와 같이 CKD 관련 CVD에 대한 유익한 효과는 감소된 hsCRP와 병행하여 CKD를 특징짓는 염증이 특히 "죽상경화성 CVD의 염증 가설"의 역할과 관련이 있을 수 있음을 강조합니다.신장 질환. 흥미롭게도, 중등도 CKD 환자의 IL{0}} 트랩과 혈액투석을 유지 중인 환자의 IL{1}} 수용체 길항제에 대한 두 가지 무작위 임상 시험의 사후 분석에서 IL{2}} 차단이 다음을 포함한 HDL 기능을 개선한 것으로 나타났습니다. 항염증 활성(예: IL{4}}, TNF 및 NLRP3 차단) 및 항산화 기능(예: 이 치료 개입의 이점에 기여할 수 있는 과산화물 생성 감소).

신장 질환 전반에 걸쳐 만연한 전염증성 및 높은 산화 상태는 적어도 부분적으로 장 장벽의 온전성 및 변경되지 않은 미생물군집의 이상과 관련이 있습니다[58]. 장내 세균총 불균형, 장 통과 시간 지연, 식이섬유 섭취 부족, 대사성 산증, 장 허혈 및 부종, 철분 요법, 항생제에 대한 빈번한 노출 등 CKD에 만연한 여러 가지 요인이 장벽 기능 장애에 기여합니다. 그 결과 투과성이 증가하면 순환계로 누출되는 박테리아 성분, 내독소 및 장 대사산물과 같은 장 유래 인자의 전위가 촉진되어 면역 활성화 및 전염증성 신호 전달이 시작됩니다. TNF 및 NF-kB의 내독소 자극에는 내피 세포에서 염증 반응을 활성화하고 대식세포를 거품 세포로 변환하며 응고 촉진 활성을 촉진하는 Toll 유사 수용체 4가 포함됩니다. 손상된 장 완전성은 탄수화물의 대사산물(예: 단쇄 유리 지방산 및 단백질)(예: 트리메틸아민 N-산화물, p-크레졸 황산염 및 인독실 황산염 및 지질 과산화 생성물)을 포함한 장 대사산물의 누출을 촉진합니다. 이들 대사산물 각각은 콜레스테롤 대사를 직접적으로 방해하고 포말 세포 형성을 촉진하는 청소부 수용체의 발현을 증가시킬 수 있습니다. 종합적으로, 이러한 관찰은 장이 염증 및 산화 인자의 중요한 원천이며 신장 질환이 이러한 잠재적으로 유해한 화합물의 생성을 증가시킨다는 것을 나타냅니다.

신장 질환은 장의 림프관 형성을 자극합니다—전통적으로 혈관과 신경은 박테리아 성분과 내독소가 전신 면역 활성화와 전염증성 신호 전달을 시작하는 주요 통로로 간주되어 왔습니다. 주요 기능이 체액, 용질, 거대분자, 지질 및 세포의 수송인 림프관에 대해서는 거의 관심이 주어지지 않았습니다. 염증성 손상 및 질병은 영향을 받은 기관의 림프 성장과 림프 흐름을 증가시킵니다. 우리 그룹은 다음과 같은 사실을 발견했습니다.신장 손상신장내 림프관형성을 유발할 뿐만 아니라 장내 림프관형성을 자극합니다[59]. 두 가지 신장 손상 모델을 사용하여 쥐의 단백성 신장 손상과 쥐의 단백성 모델이 장의 림프관 생성을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 이는 포도플라닌, LYVE{1}} 및 VEGF 수용체 3에 대한 mRNA 및 면역염색의 증가로 입증됩니다. 림프관 형성에는 VEGF-C 단백질과 함께 국소화되는 대식세포 침윤이 동반되었으며, 이는 장 대식세포가 단백뇨 동물의 장 림프계에서 기록된 증가된 VEGF-C 수준의 원천임을 시사합니다. 신장 손상은 근위세뇨관에 의한 VEGF-C 생산을 자극하는 것으로 알려져 있으므로 이 환경에서는 신장이 VEGF-C의 추가 공급원이 될 수 있습니다. 확장된 림프 네트워크는 정상 대조군에 비해 단백뇨가 있는 쥐의 장간막 림프계에서 림프 흐름의 증가 속도와 림프 부피가 3배 이상 높은 것으로 나타났습니다. 이러한 발견은 장 림프관이 장에서 생성된 대사산물을 순환계와 먼 기관으로 전달하는 경로라는 생각을 뒷받침합니다.

장에서 유래하는 IsoLG는 장간막 림프 기능 장애 및 림프 내피 세포 활성화의 매개체입니다. 림프관 형성 및 림프 흐름 증가 외에도 신장 손상은 장간막 림프의 구성을 변형시킵니다. 우리의 연구에서는 IL-6, IL-10 및 IL-17을 포함한 사이토카인이 손상되지 않은 쥐의 림프와 비교하여 단백뇨 동물의 장간막 림프에서 증가한 것으로 나타났습니다. 단백뇨 손상은 또한 반응성 과산화 생성물인 IsoLG의 장 생성을 증가시켰습니다. 이러한 관찰은 위장관을 따라 IsoLG를 문서화한 다른 연구를 보완합니다. 예를 들어, 위염, 전암성 장화생, 대장염 관련 이형성증, 대장염 관련 암종 환자의 위 상피 세포뿐만 아니라 대장염 관련 암종이 있는 마우스에서도 IsoLG 부가물 증가가 보고되었습니다[60]. H. pylori에 감염된 인간 위 오르가노이드에서 IsoLG 부가물을 입증하는 것은 장 상피 세포가 IsoLG를 생성할 수 있다는 아이디어를 뒷받침합니다. 신장 손상이 있는 동물은 장간막 림프에서 IsoLG 부가물이 증가했지만 동시에 수집된 혈장에서는 증가하지 않았으며, 이는 장이 이러한 잠재적으로 유해한 입자의 원천임을 시사합니다. 또한, CKD를 포함한 많은 만성 질환에서 증가되고 단백뇨가 있는 쥐의 장 벽에 풍부한 것으로 밝혀진 퍼옥시다제 효소인 골수과산화효소(MPO)에 노출된 배양된 장 상피 세포는 IsoLG의 생산을 자극했습니다. 고염식을 먹인 쥐의 장에서 입증된 것처럼 위장 상피 세포 외에도 장벽에 침투하는 면역 세포가 IsoLG 부가물을 형성할 수 있다는 점은 주목할 만합니다. 따라서 실질 장 상피 세포와 침윤 면역 세포 모두 장에서 IsoLG 합성을 증가시킬 수 있습니다. 흥미롭게도 IsoLG는 림프관 역학을 직접 조절하고 림프 내피 세포를 활성화할 수 있습니다. IsoLG에 노출된 림프 내피 세포는 ROS Nos3의 생산을 크게 증가시켰습니다. IsoLG에 노출된 분리된 장간막 림프관은 혈관 활동 둔화와 수축 빈도 증가 등의 기능 변경을 나타냅니다. 이러한 림프 변화의 병리생리학적 영향은 생체 내 연구에 의해 뒷받침되며, 소분자 제거제에 의한 IsoLG의 억제가 단백뇨증 마우스에서 손상으로 인한 장 림프관 형성을 상당히 감소시킨다는 것을 보여줍니다[59]

결론 및 향후 전망

최근 연구에 따르면 장간막 림프관은 장에서 생성된 염증 및 산화 대사산물을 심혈관 질환과 연결하는 새로운 경로입니다. 신장 손상은 장내 림프관 형성을 자극하고 장에서 생성된 IsoLG와 관련된 메커니즘을 통해 림프 흐름을 증가시킴으로써 이 경로를 증폭시킵니다(그림 1). 순 효과는 신장 손상의 전신 부작용에 기여할 수 있는 IsoLG와 같은 장내 유래 분자의 전달이 더 크다는 것입니다. 신장 질환이 장 림프관 생성 및 IsoLG 생성을 유발하는 구체적인 메커니즘을 조사하려면 더 많은 연구가 필요합니다. 장에서 생성된 IsoLG를 차단하는 것은 신장 질환이 있는 개인의 CVD 부담을 줄이기 위한 미래의 치료 목표가 될 수 있습니다.

자금 조달이 작업은 NIH 1P01HL116263(VK), K01HL13049(AK), R03HL155041(AK), R01HL144941(AK) 및 R01HD099777(ELS)의 지원을 받았습니다.

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