비타민 D, 세포 노화 및 만성 신장 질환: 방정식에서 누락된 것은 무엇입니까?

추상적인:많은 국가에서 기대 수명이 증가함에 따라 노화 관련 질병의 유병률도 증가하고 있습니다. 이들 질환 중 만성신장질환은 금세기 말 이전에 일부 국가에서 두 번째 사망 원인이 될 것으로 예측된다. 중요한 문제신장 질환손상을 조기에 발견하거나 손상의 진행을 예측할 수 있는 바이오마커가 부족하다는 것입니다.신부전. 또한, 현재 치료법은 신장 질환 진행을 지연시킬 뿐이므로 더 나은 도구가 필요합니다. 전임상 연구에서는 자연적인 노화와 노화에 세포 노화 관련 메커니즘의 활성화가 관여하는 것으로 나타났습니다.신장 손상. 집중적인 연구를 통해 새로운 치료법을 찾고 있습니다.신장 질환노화 방지 요법도 마찬가지입니다. 이러한 의미에서, 많은 실험적 증거는 비타민 D 또는 그 유사체를 사용한 치료가 다발성 보호 효과를 발휘할 수 있음을 뒷받침합니다.신장 손상. 또한, 신장 질환 환자에게서 비타민 D 결핍이 보고되었습니다. 여기서 우리는 사이의 관계에 대한 최근 증거를 검토합니다.시스탄체 배당체세포 노화 메커니즘의 조절에 특히 주의하면서 비타민 D 작용 효과의 기본 메커니즘을 설명하는 신장 질환.

키워드: 비타민 D; 세포노화; 생물학적 노화;조기 노화; 만성 신장 질환

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1. 소개

지난 수십 년 동안 전 세계의 기대 수명이 극적으로 증가했습니다. 세계보건기구(WHO)는 2030년이면 인구 6명 중 1명이 60세 이상 노인이 되고, 2050년에는 이 비율이 22%로 높아질 것으로 추산하고 있다. 불행하게도 이러한 인간 수명의 연장은 제2형 당뇨병, 알츠하이머병, 심혈관 질환 및 만성 질환과 같은 노화 관련 질병의 증가와 관련이 있습니다.신장 질환(CKD). 이들 질병 중 CKD는 전 세계적으로 가장 빠르게 증가하는 사망 원인 중 하나이며, 2040년에는 전 세계적으로 다섯 번째로 흔한 사망 원인이 될 것으로 예상되며, 세기 말에는 두 번째 위치로 증가할 것으로 예상됩니다[1]. CKD는 흔하고 진행성이며 되돌릴 수 없는 장애입니다[2]. 생활방식 및 약물 중재(예: SGLT2 억제제 및 ACE 억제 또는 안지오텐신 II 수용체 유형 2 차단)는 현재 CKD 치료의 초석입니다. 그럼에도 불구하고 질병의 진행을 충분히 예방하지는 못합니다. 따라서, CKD 진행을 중단하고 심지어 CKD를 역전시키는 더 나은 치료 옵션에 대한 수요가 높습니다. 게다가 급성기에는 치료법이 부족하다.신장 손상(AKI)는 CKD의 발병을 예방하거나 지연시킬 수 있습니다[3-5]. 더욱이, CKD는 여전히 과소 진단 및 치료가 부족하여 신장 손상을 조기에 발견하거나 진행을 더 잘 예측하기 위해서는 바이오마커가 필요합니다[3-5]. 마지막으로 CKD는 골격계, 면역계, 심혈관계의 조기 노화를 특징으로 합니다. 신장 질환이 있는 소아에서도 죽상경화증이 발생하여 양방향 노화-CKD 관계가 나타나며[1], 이는 CKD가 조기 노화의 임상 모델로 간주될 수 있음을 시사합니다.

노화는 모든 세포, 조직, 최종적으로 기관의 생리적 기능이 손상되어 항상성이 상실되는 자연스럽고 복잡한 과정입니다. 노화 표현형의 특징에는 게놈 불안정성, 텔로미어 단축, 후성유전학적 변화, 단백질 항상성 상실, 영양분 센서 경로 조절 장애, 미토콘드리아 기능 장애, 줄기세포 고갈, 세포간 의사소통 변경, 만성 염증, 세균 불균형 및 노화가 포함됩니다[6,7]. 이러한 변화는 CKD에서 설명한 것과 같이 유사한 병원성 과정을 공유하는 연령 관련 질병에서도 발생합니다. 요즘에는 노화의 메커니즘을 해독하고 노화 관련 장애를 치료하고 수명을 연장하기 위한 새로운 치료 전략을 찾는 데 집중적인 연구가 집중되고 있습니다[8,9]. 흥미롭게도 이러한 치료 옵션 중 일부는 아래에서 설명하는 것처럼 신장 손상을 개선할 수도 있습니다.

비타민 D 내분비계는 인체의 다양한 생리적 기능을 조절하는 데 필수적인 조절자입니다. 칼슘 균형과 뼈 건강을 유지하는 역할 외에도 수많은 비골격 효과를 갖는 것으로 밝혀졌습니다. 수지상 세포, 대식 세포, T 및 B 세포를 포함한 많은 면역 세포는 비타민 D를 생산하고 비타민 D 수용체를 발현할 수 있으며 이는 비타민 D와 면역 체계의 상호 관계를 보여줍니다 [10,11]. 최근의 전임상 연구에서는 면역 체계 또는 전염증 인자의 조절에 관여하는 유전자의 발현을 조절하는 능력을 포함하여 항염증 효과를 발휘함으로써 염증성 질환에서 비타민 D 또는 그 유사체 치료의 유익한 효과를 강조했습니다. ,13]. 신장은 내분비 비타민 D 시스템의 주요 조절 기관으로 전신 활성 비타민 D 수치를 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 세뇨관 상피 세포는 활성 형태의 비타민 D, 1,25(OH)2VD3 또는 칼시트리올의 생산을 담당합니다[14-20]. 만성콩팥병 환자의 경우 신장의 1 -수산화효소 생산 능력이 점차 감소하여 비타민 D의 활성화가 감소합니다. 이로 인해 비타민 D 순환 수준이 저하되어 다양한 증상이 나타날 수 있습니다. 건강상의 합병증. 비타민 D 결핍은 암, 알츠하이머병, 제2형 당뇨병, 심혈관 질환, 자가면역 질환 및 노화를 포함한 여러 질병과 관련이 있습니다[14-20].

여기에서는 비타민 D, CKD 및 노화 사이의 관계에 대한 최근 증거를 검토합니다. 또한, CKD에서 비타민 D 또는 그 유사체를 사용한 치료의 다발성 효과에 대한 새로운 증거도 검토되어 세포 노화 메커니즘의 조절에 특히 주의하면서 비타민 D에 의해 유발되는 기본 메커니즘을 설명합니다.

2. 생물학적 노화 및 연령 관련 장애의 세포 노화

노화라는 자연적인 생물학적 과정에서 외인성 및 내인성 물질 모두 세포에 누적된 손상을 일으켜 세포 노화 관련 메커니즘이 활성화될 수 있습니다[21]. 세포 노화는 편평화되고 확대된 형태, 세포 주기 억제제의 발현 증가, 노화 관련 α-갈락토시다제 활성 증가와 같은 독특한 특성과 관련하여 세포가 증식 능력을 감소시키고 더 이상 분열할 수 없는 과정입니다. . 특히, 다양한 기관 및 생물학적 시스템에 노화 세포가 과도하게 축적되면 기능 저하가 발생합니다 [6,7]. 노화 표현형은 노화 관련 분비 표현형(SASP)으로 알려진 비정상적인 분비체를 특징으로 합니다. SASP의 구성 요소에는 전염증성 사이토카인, 섬유화 인자 및 세포외 소포가 포함됩니다[23-25]. 노화 세포에서 방출되는 이러한 인자들은 주변 세포에 작용하여 2차 노화를 유도하여[22], 손상의 증폭 및 진행에 기여합니다. 이 분야에 대한 추가 연구는 세포 주기 억제제 또는 SASP 구성요소를 포함하고 노화 세포를 제거하는 등 새로운 치료 접근법을 설계할 수 있는 기회를 제공합니다.

생물학적 및 조기 노화 동안 노화 관련 메커니즘은 전체 유기체의 모든 유형의 세포에서 활성화됩니다. 이는 면역 체계에 중요한 결과를 가져오며 두 가지 주요 사건을 유발합니다. 첫째, 염증이라고 알려진 낮은 등급의 염증이 있고[26], 둘째, 면역노화라고 불리는 선천적 및 적응적 기능의 감소가 있습니다[27,28]. 이는 면역 세포와 노화 사이의 관계에 대한 이해가 깊어지는 것과의 관련성을 강조합니다. 그럼에도 불구하고, 조직, 기관 및 배아 발생, 발달 및 상처 치유와 같은 생리적 과정을 올바르게 유지하려면 노화가 필요합니다 [22,29,30]. 더욱이 분자 및 세포 노화 관련 메커니즘은 손상에 반응하여 활성화될 수 있으며 신장 손상에 설명된 대로 부적응 반응과 내인성 복구 메커니즘 모두에 관여합니다[2]. 이러한 메커니즘의 복잡성은 이 분야에 대한 향후 연구의 중요성을 강조합니다.

노화: 분자적 관점

세포 노화는 노화의 특징입니다. 이 과정은 종양유전자 활성화, DNA 손상 반응(DDR) 경로[31], 텔로미어 단축, 미토콘드리아 손상, 바이러스 또는 박테리아 감염, 반응성 산소종(ROS) 생성, 영양 불균형 및 기타 다양한 유형의 손상에 의해 촉발될 수 있습니다. 기계적 응력 [22,32]. 노화 세포는 종양 억제 단백질 p53, 사이클린 의존성 키나제인 CDKN2A/p16 및 CDKN1A/p21의 억제제, 망막모세포종의 활성화에 의해 매개되는 G1 또는 G2 단계의 영구적인 세포 주기 정지를 특징으로 합니다. {11}} (RB1) 계열 단백질[21]. 세포 노화 활성화는 전사 재프로그래밍과 함께 미토콘드리아 기능 장애 및 산화환원 불균형을 비롯한 여러 세포 내 대사 및 기능 변화를 유발하여 표현형 변화를 초래합니다. 이전에 언급한 바와 같이, 노화 세포의 주요 특징 중 하나는 특정 분비물인 SASP입니다. SASP의 많은 구성 요소는 전사 인자 NF-κB 및 C/EBP(CCAT/Enhancer Binding Protein)에 의해 조절되며[33-35], 이는 이러한 전사 인자의 활성화를 표적으로 삼는 것이 노화 방지 전략으로 사용될 수 있음을 시사합니다. SASP는 성장 인자, 사이토카인, 케모카인의 핵심으로 구성되지만 그 구성은 세포 유형과 유발 자극에 따라 달라집니다. 노화 전사체 시그니처가 확인되었지만[36], 프로테오믹스를 기반으로 한 최근 연구에서는 전사체와 프로테옴 사이의 상관관계가 부족한 것으로 나타났습니다[37]. 그럼에도 불구하고 저자들은 노화 혈장 마커로 사용할 수 있는 단백질인 GDF15, STC1, SERPIN 및 MMP1로 구성된 최상위 핵심 SASP를 확인했습니다[36]. 조직 및 병리학적 상태에 따라 다를 수 있는 노화 표지자를 추가로 식별하고 정의하기 위해서는 향후 연구가 필요합니다.

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