신장 섬유증에서 CD8과 T 세포의 역할은 무엇입니까
Mar 20, 2022
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신장 섬유증 동안 근섬유모세포 축적을 감소시키기 위한 CD8 플러스 T 세포의 메커니즘
Min Gao, Jing Wang, Jianghua Zang, Yina An 및 Yanjun Dong
소개
전면 광고로 구성섬유증및 사구체 경화증,신장 섬유증만성신장질환(CKD)의 말기에서 흔히 관찰되며 여러 유형의 CKD의 공통적인 변수로 간주됩니다. 주요 병리학 적 특징 및 중심 사건신장 섬유증폐쇄성 신장 질환에서 신장 간질 섬유아세포 활성화 및 근섬유아세포 확장 및 세포외 기질의 비정상적이고 과도한 침착, 정상 세뇨관 및 간질 구조의 파괴를 일으키는 병리입니다. 다양한 자극과 부상(Ang I, 높은 수준의 포도당, 저산소증, 허혈, 내인성 또는 외인성 신독소 및 면역 분자 포함)은 조직 세포 손상 및 관련 분자 산물의 발현을 유발할 수 있으며[1], 이는 급성 신장 손상 후 염증(AKI) [2]. 손상 후 관련 염증 세포는 호중구, 림프구, 단핵구/대식세포, 수지상 세포 및 비만 세포를 포함하는 화학주성 인자의 농도 구배에 의해 손상된 부위로 모집됩니다. 이 과정에서 손상된 신장 내 다양한 유형의 세포에서 분비되는 부착 분자의 상향 조절에 의해 면역 세포의 동원이 유리합니다[4]. 이 일련의 사건은 고농도의 국소 사이토카인을 생성하고 지속적인 염증성 미세 환경을 구축한 다음 섬유모세포와 근섬유모세포가 활성화 및 확장을 일으키도록 프라이밍하여 결국 신장 섬유화 및 세포외 과잉 기질(ECM) 축적 및 침착으로 이어집니다. 근섬유아세포와 섬유아세포는 ECM 생산을 위한 주요 효과기 세포입니다. ECM은 신장 실질 세포의 지지 지지체 역할을 하는 매우 역동적인 구조입니다. 조직 항상성을 유지하는 데 필요한 ECMis의 침착과 분해 사이의 균형이 깨지는 반면, 이 균형이 깨지면신장 섬유증.
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염증은 일반적으로 손상을 제거하고 신장 복구를 촉진하는 보호 과정의 역할을 합니다. 그러나 해결되지 않은 염증은신장 섬유증. 손상된 상주 신장 세포에서 방출되는 케모카인에 대한 반응으로, 이질적인 T 세포는 다음 모델에서 손상된 신장으로 유인됩니다.신장 섬유증[5-9]. 지금까지 T 세포의 역할은 다양한 고갈 기술[10-13]을 사용하여 독점적으로 연구되었습니다. 증가하는 연구에 따르면 δT 세포, Th17 세포 및 CD4 + T 세포는 손상된 신장에 섬유화 촉진 효과를 발휘하는 반면 [11,14], Treg는 손상으로부터 신장을 보호하고섬유증[15]. 참고로 Treg는 그랜자임 B 또는 Fas-FasL[16-18]을 통해 활성화된 면역 세포를 죽일 수 있고 표현형 전환 대식세포를 제어하여 염증을 예방하고 조직 복구를 촉진할 수 있습니다[19-21]. 의 역할은CD8 플러스 T 세포신장 염증과섬유증덜 정의되어 있습니다. 여기에서 우리는 그 침투를 보여줍니다CD8 플러스 T 세포신장 염증의 전 과정에 걸쳐 존재하며섬유증손상된 신장에서 근섬유아세포의 축적을 조절하는 데 중추적인 역할을 합니다.
2. 신장의 근섬유아세포 축적섬유증
근섬유아세포는 손상 후 수많은 섬유성 및 흉터성 질환에 관여합니다. 콜라겐 유형 I 알파 1(collllal) 프로모터에 의해 조절되는 강화된 녹색 형광 단백질(GFP)을 발현하는 형질전환 리포터 마우스 활용, Lin et al. 신장에서 콜라를 생산하는{1}세포의 기원을 확인했습니다. 결과는 -SMA를 발현하는 세포가 GFP 양성 세포의 약 75%임을 보여주었다[22]. 따라서 근섬유아세포는 이러한 병변에서 ECM 생성의 주요 공급원인 반면 섬유아세포는 결합 조직의 ECM의 주요 기여자이기도 합니다. 근섬유아세포와 섬유아세포의 또 다른 중요한 기능은 그들이 거주하는 신장의 ECM의 항상성 유지입니다. 섬유아세포는 ECM의 분해 및 침착을 조절하는 MMP 및 TIMP를 생성합니다. 신장 재형성 및 염증 해소 동안 MMP 및 TIMP의 발현은 평형을 변화시켜 기질 분해 환경에서 ECM 침착을 선호하고, 후속적으로 근섬유아세포는 세포자멸사에 의해 제거됩니다[23]. 정지 상태를 나타내는 나머지 섬유아세포는 복귀된 근섬유아세포와 말초혈액 섬유아세포에서 유래할 수 있습니다[24].
근섬유아세포의 정확한 기원신장 섬유증논란이 많다. 근섬유아세포의 기원에 대한 상당한 연구신장 섬유증혈통 추적 및 마커 위치 기술을 활용하고 마지막으로 근섬유아세포가 다양한 전구 세포에서 유래할 수 있다고 제안했습니다(그림 1). 현재 여러 확인된 기원에는 상주 섬유아세포의 활성화[25,26], 혈관주위세포의 증식 또는 분화가 포함됩니다[22 ,27,28], 상피-중간엽 전이(EMT)[29-31], 내피-중간엽 전이(Endo-MT)[32,33], 골수 유래 세포[10,{14}} ], 그 중 상주 섬유아세포 활성화가 주된 기여자입니다[26]. 추가의 고전적인 연구에 따르면 일측성 요관 폐쇄(UUO) 모델에서 근섬유아세포의 35%가신장 섬유증골수에서 파생되었습니다 [41]. 그 비율은 중간엽 줄기세포(MSC)[42], 섬유세포에서 섬유아세포로의 전이[36,37] 및 대식세포에서 근섬유아세포로의 전이(MMT)[39,43]의 분화로 구성된다는 것이 최근에 입증되었습니다. 또한 EMT(5%), Endo-MT(10%) 및 간질 섬유아세포(50%)의 기여가 있습니다. PDGFR- 및 NG2와 같은 pericytes의 일반적인 마커는 pericytes에 완전히 특이적이지 않으므로 확인된 pericytes와 interstitial fibroblast가 동일한 개체군인지는 아직 밝혀지지 않았습니다[44]. 또한, 상주 섬유아세포, 골수 유래 세포 및 혈관주위세포는 UUO 후 첫 몇 시간 동안 활성화된 섬유아세포 및 근섬유아세포의 주요 공급원일 가능성이 높은 반면[22], EMT 유래 및 Endo-MT 유래 근섬유아세포는 생각되지 않습니다. UUO 후 7일까지 표시됩니다. 콜라겐 기질은 초기 단계에서 단백질 분해에 취약하다는 점에 유의하는 것이 중요합니다.신장 섬유증. 따라서 초기 단계에서,섬유증가역적이며 예방섬유증효과적인 치료가 될 수 있습니다. 또 다른 중요한 문제는 MSC 기반 냉동 요법이섬유증신장 질환에서 [45].
특히, MMT 및 섬유아세포에서 섬유아세포로의 전이는 근섬유아세포가 골수 유래 세포에서 전이한다는 증거입니다. MMT는 해결되지 않은 염증이 병원성 신장으로 진행하는 데 중요한 체크포인트가 될 수 있습니다.섬유증. 또 다른 중요한 문제는 섬유아세포에서 섬유아세포로의 전이입니다.신장 섬유증병인. 이 분야의 오랜 질문은 골수 유래 섬유세포와 콜라겐 생성 대식세포 사이의 관계입니다. 이러한 세포에 대한 독점적인 마커가 없기 때문에 단핵구, 대식세포, 섬유아세포 및 근섬유아세포에서 섬유세포를 식별하는 것이 특히 문제가 됩니다. 최근 관찰은 섬유세포가 Gr1CD115-Collagen It 표현형에 의해 다른 세포와 어떻게 구별되는지 설명하기 위한 추가 자극을 제공하며 골수 전구 세포에서 골수에서 발달하여 다음으로 분화되는 손상 부위로 이동하는 것으로 생각됩니다. 섬유아세포 및 촉진신장 섬유증 [35,37,46].
그림 1. 신장 섬유증에서 근섬유아세포의 세포 기원
의 과정신장 섬유증주로 다중 세포 외 섬유성 신호에 대한 반응으로 유전자 전사 수준에서 조절됩니다. 생명 성장 인자에는 변형 성장 인자(TGF-), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 염기성 섬유아세포 성장 인자(FGF2), 결합 조직 성장 인자(CTGF), 표피 성장 인자(EGF) 및 안지오텐신 II가 포함됩니다. TGF- 1는 다음의 병리학의 주된 매개체로 작용하는 것으로 간주되었습니다.신장 섬유증, 반면에 인터페론-(IFN-), 간세포 성장 인자(HGF) 및 골형성 단백질 7(BMP-7)은 주로 TGF- 1 작용을 방해하여 기질 구성요소의 생성을 억제합니다[47-53 ]. 또한, 근섬유아세포와 섬유아세포는 TGF- 1, IL{9}}, 인터루킨{10}}(IL -6), IL-13, IL{13}} 및 케모카인[56,57]. 따라서 염증성 미세환경은 근섬유아세포 축적을 유도하는 데 중요한 역할을 합니다.신장 섬유증.
3. 신장 염증 및 섬유증에서 CD8 플러스 T 세포의 다양한 표현형
염증성 미세환경에서는 TNF-, IFN-, IL-6, IL-1, IL-23, IL{6}}, C3, C5a, C5b 및 IL{11}}, TGF-, IL{13}}, 헴 옥시게나제 1, 분해 및 프로텍틴 D1을 포함한 항염증 매개체가 상주 및 모집된 세포 집단에 의해 분비됩니다. 이러한 염증 인자의 발현과 효과는 손상 및 회복 단계의 중추적인 결정인자인 시간 및 농도 의존적 특성을 나타낸다[58]. 친염증 매개체와 항염증 매개체 사이의 평형은 조직 손상 및 복구의 정도에 상당한 영향을 미치고, 미해결 염증과 해결 단계 사이의 진행 방향을 결정하고, 결국신장섬유증또는 재활. 임상적 관점에서, 이는 손상된 신장의 균형을 조절하는 것에 대한 더 나은 이해를 의미하며, 이는 표적을 표적으로 하는 보다 연관된 개입 접근법을 야기할 수 있습니다.섬유증그리고 흉터.
염증 초기에신장 섬유증, CD8 플러스 T 세포염증성 미세 환경의 균형에서 중추적인 역할을 합니다. 급성 및 만성 신장 손상에 대한 반응에서 T 림프구의 모집 및 활성화는 일반적으로 손상된 신장으로의 대식세포 유입보다 먼저 진행됩니다[12]. 한편, 골수는 말초 순환계로의 단핵구 생산 및 방출을 증가시킵니다. CD8 T 세포 축적은 UUO 손상 후 1일째부터 증가하고 5일째에 최고에 도달합니다[60]. 가 없다는 점은 주목할 가치가 있습니다.CD8 플러스 T 세포UUO 처리된 마우스에서 MCP{0}}, MIP{1}}a, MIP{2}} 및 RANTES의 발현에 영향을 미치지 않았습니다[13]. 다른 T 세포 하위 집단이 결핍을 보완할 수 있기 때문입니다. CD4 플러스 T 세포 및CD8 플러스 T 세포KC, MCP{0}}, MIP{1}}, MIP{2}} 및 RANTES[12,54]와 같은 여러 케모카인을 생성하여 단핵구 모집을 유도합니다. 집락 자극 인자 1(CSF1)에 대한 반응으로 모집된 단핵구가 신장에서 증식하여 염증 반응을 증폭시킬 수 있습니다[61-63]. 에 의해 분비되는 IFN- 및 TNF-CD8 플러스 T 세포관련 신호 전달 경로를 시작하여 TNF- 및 IL-1, IL{3}} 및 MCP와 같은 케모카인과 같은 더 높은 수준의 전염증성 사이토카인을 생성할 수 있는 M1 표현형에 대한 대식세포 분극화를 유도합니다.{4}}[ 64].CD8 플러스 T 세포Th2 세포는 IL-4 및 IL{2}}을 분비하고, 이어서 침윤된 M1 표현형이 TGF 및 항염증의 주요 공급원인 신장 복구 및 재생에 관여하는 profibrotic M2 대식세포로 변경되도록 유도합니다. 사이토카인, 예를 들어 IL-10, IL-1 [65]. TGF-의 지속적인 활성화는 M2a 표현형에서 손상된 신장(MMT) 내의 근섬유아세포로의 대식세포 전이를 유발합니다[38,39,{13}}]. M2 대식세포는 EMT[53,{17}}], Endo- MT[{19}}], 섬유세포에서 섬유아세포로의 전이[10,{23}}, 대식세포에서 근섬유아세포로의 전이(MMT)[39,43,66,77] 및 혈관주위세포 증식[22,27] . 또한 M2 대식세포는 IGF{33}}와 PDGF를 분비하여 근섬유아세포의 생존을 유지하고 상주 섬유아세포의 증식과 활성화를 촉진합니다[78,79]. 염증과 염증에서 CD8t 세포의 다양한 표현형의 전시섬유증연구자들이 CD8 플러스 세포의 다른 하위 집합을 식별하도록 이끈다.신장 섬유증그리고 그들의 기능을 알아내십시오.
4. 신장에서 CD8과 T 세포의 역할섬유증
2010년 연구에 따르면CD8 플러스 T 세포안에신장 섬유증[9]. Tappeineret al. CD4 + T 세포를 보여주었지만CD8 플러스 T 세포UUO 유발 심각도 회복섬유증. CD4 + T 세포로 RAG-/7마우스를 재구성한 후 또는CD8 플러스 T 세포폐색된 신장 모델에서 CD4 + T 세포로 재구성하면섬유증, 그러나 RAG-/-마우스의 재구성CD8 플러스 T 세포크게 영향을 미치지 않는다신장섬유증. 재구성 고려CD8 플러스 T 세포생체 내에서 효과를 이끌어내기 위해 CD4 + T 세포와의 상호 작용이 부족할 수 있습니다. Tapmeier et al. 라고 가정했다CD8 플러스 T 세포UUO 모델에서 잠재적인 항섬유화 역할을 합니다.
우리 그룹과 다른 사람들의 최근 증거는CD8 플러스 T 세포감쇠신장섬유증쥐에서. CD8 결핍은 악화신장섬유증, 입양 이전CD8 플러스 T 세포CD8 KO 마우스로 감소신장 섬유증UUO 처리된 마우스에서 [13,60]. Zhao et al. IFN{3}}이CD8 플러스 T 세포UUO 유발에 대한 보호를 위해 폐쇄성 신장에 축적신장 섬유증[80]. Astaxanthin은 모집 및 침투를 유도합니다.CD8 플러스 T 세포CCL5를 상향 조절함으로써. Prediman et al.의 데이터 의 고갈을 공개CD8 플러스 T 세포안지오텐신 I(AngII) 주입 apoE-/7 마우스에서 신장 섬유증 유전자 발현을 증가시킵니다.CD8 플러스 T 세포p210 백신(apoB{1}} 관련 펩타이드)에 의해 조절된 AngIl 유도 고혈압 및신장섬유증[81]. 이러한 발견은 잠재적인 항섬유화 및 신장 보호 역할을 나타냅니다.CD8 플러스 T 세포역할을 정의하고 CD8 + T 세포의 메커니즘을 이해할 필요성을 뒷받침합니다.신장 섬유증. Liu et al.의 데이터는 CD4와 T 림프구, 특히 Th2 세포가신장 섬유증[11]. 여러 이전 연구에서는 IL-2, TNF-a, IFN- 및 IL-12이 인간 및 쥐 섬유세포의 발달을 억제할 수 있는 반면 I-4, IL{6}} 그들의 전구 세포로부터 섬유세포의 분화를 촉진[10,82,83]. CD8 KO 마우스의 폐색된 신장에서 분리된 CD4 및 T 세포는 WT 마우스의 폐색된 신장에서 분리된 CD4 및 T 세포보다 시험관 내에서 더 많은 단핵구-섬유아세포 전환을 촉진합니다. . 여부를 결정하기 위해CD8 플러스 T 세포CD4 + T 세포와 상호 작용하여 효과를 발휘합니다.섬유증, CD4 + T 세포는 단클론성 CD4 Ab를 사용하여 섬유증 영역 및섬유증UUOkidneys의 관련 단백질 수준 [13]. Tapmeier의 결과와 일치하여 우리는 다음을 발견했습니다.CD8 플러스 T 세포크게 영향을 미치지 않는다섬유증CD4 플러스 T 세포가 없는 경우. CD4 및 T 세포의 고갈 감소섬유증폐색된 신장의 존재 여부에 관계없이CD8 플러스 T 세포.
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5. IFN{1}}신장 섬유증에서 CD8과 T 세포 생성
여러 이전 연구에서도 CD8과 T 림프구가 Th1 면역 생성 및 Th2 반응 억제에 역할을 할 수 있다고 제안했습니다[84-86]. 우리의 이전 보고서는 CD8 결핍이 증가한다고 제안했습니다.섬유증CD4와 T 세포 분화를 Th2로 촉진함으로써 [13]. 우리는 WT 및 CD8 KO 마우스의 폐색된 신장에서 CD4 + T 세포를 분리하고 Th1 마커 IFN-γ 및 T-bet 및 Th2 마커 IL{9}} 및 GATA3의 mRNA 발현을 조사했습니다. IFN-γ 및 T-bet mRNA 발현은 감소한 반면, IL{13}} 및 GATA3 발현은 WT CD4 + T 세포에 비해 CD8 KO UUO 신장에서 분리된 CD4 + T 세포에서 증가했습니다. 이 데이터는CD8 플러스 T 세포CD4 + T 세포의 Th2 표현형으로의 분화를 촉진합니다.
초기 연구는 자연 살해 세포(NK 세포)에 의해 분비되는 IFN-γ가 근섬유아세포 표현형에 대한 섬유아세포의 활성화를 억제하고 감소시키는 것으로 나타났습니다.신장 섬유증[87]. 일관되게, Fariba et al. PDGF R을 과발현하는 근섬유아세포를 표적으로 하는 IFN-γ-펩티도미메틱 섬유 페론이 약화된다고 제안했습니다.신장 섬유증[88]. Ryoet al. 인터페론-간엽줄기세포(MSC)의 항섬유화 효과를신장 섬유증, 그리고 MSC가 허혈-재관류 손상(IRI) 및 UUO를 받은 쥐에게 보호 효과를 발휘할 수 있는 것은 프로스타글란딘 E2의 분비를 통해서입니다. 최근 몇 년 동안 Patricia et al. NK(IFN-γ를 통해) 및 수지상 세포(IL-12를 통해) 외에 IFN-γ의 또 다른 공급원으로서 CD8과 T 림프구가 마찬가지로 CD4 및 Th1 표현형 발달을 향상시킨다고 제안합니다[90].IFN- CD4와 T 세포의 Th1 세포 분화를 촉진하고 Th2 세포 분화를 억제합니다[91,92]. 참고로,CD8 플러스 T 세포TCR 활성화 후 CD4 + T 세포보다 더 높은 수준의 IFN- 생성 [90]. 또한, IFN-은 섬유아세포 활성화 및 증식을 억제하고 콜라겐 합성을 감소시켜 손상된 신장에 항섬유화 효과를 발휘한다[93]. 기전과 치료법에 대한 이해를 높이는 데 중요할 수 있습니다.신장 섬유증병리학 적 과정에서 사이토 카인의 발현 특성을 조사합니다. 이전 연구의 데이터는CD8 플러스 T 세포신장 염증과섬유증, 여기서 IFN-은 병리학적 과정에서 CD8 플러스 T 세포 조절 메커니즘에서 핵심적인 역할을 합니다[13]. 우리는 격리CD8 플러스 T 세포IFN-γ KO 마우스로부터 이들 또는 WT를 주사CD8 플러스 T 세포CD8 KO 마우스에. 결과는 WT가CD8 플러스 T 세포CD4 + T의 Th2 세포로의 분화를 감소시킬 수 있고신장 섬유증, 반면에 IFN-KO에 의한 재구성CD8 플러스 T 세포손상하지 않았다섬유증또는 Th1의 Th2 표현형으로의 전이. 일관되게 우리 그룹과 다른 그룹의 일부 데이터는 IFN-y가CD8 플러스 T 세포Th1 세포에서 Th2 세포로의 전이를 억제하여 M2 대식세포 분극화 및 대식세포에서 근섬유아세포로의 전이 또는 단핵구에서 섬유아세포로의 전이를 감소시켜 다음의 정도를 약화시킵니다.신장 섬유증(그림 2) [11,13].
6. 근섬유아세포 축적에 대한 CD44, CD25 및 CD62L에 의해 확인된 CD8 및 T 세포 하위 집합의 기능신장 섬유증
현재, 세포용해성 CD8 + T 효과기 세포는 사이토카인 분비에 따라 두 개의 하위 집단으로 나뉩니다. 유형 1CD8 플러스 T 세포(Tc1) 비밀 IFN- , 유형 2CD8 플러스 T 세포(Tc2)는 주로 IL-4 및 IL{2}} [94]을 분비합니다. 두 가지 효과기 세포 하위집단이 인간 말초혈액과 다양한 임상 장애를 가진 환자[95-99]에서 확인되었지만, 신장 염증에 대한 역할과 효과섬유증상대적으로 정의되지 않은 상태로 남아 있습니다. 우리는 UUO로 유도된 마우스 모델에서 두 개의 CD8 + T 세포 하위 집합을 확인했습니다.신장 섬유증, Tc1(CD44 + CD25-CD62L-) 및 Tc2(CD44 + CD25highCD62Llow)는 염증 및 섬유화 환경 구축에 다양한 효과를 발휘합니다. 초기 염증 단계에서 Tcl 세포가 주요 집단입니다. Tcl과 Tc2는 대식세포를 모집하는 케모카인을 분비합니다. 또한, Tcl 및 Tc2는 침윤된 대식세포 및 섬유아세포의 케모카인 분비를 증가시킬 수 있습니다. 의 발전에 이어섬유증, CD8 + T 세포는 Tc2 표현형으로 전환되어 Tc1보다 더 높은 수준의 IL-4 및 IL-13을 분비하여 폐색된 신장에서 M2 대식세포와 근섬유아세포의 축적을 유도합니다(그림 2). 우리의 결과는 Tc{7}}처리된 대식세포가 섬유아세포를 활성화하여 염증 인자를 분비하고 과도한 ECM을 생성한다는 것을 보여주었습니다. Ic1과 Tc2는 모두 IFN-y를 분비하여 CD4* T 세포가 Th2 표현형으로 전환되는 것을 억제하여 IL{13}}과 IL{14}}의 발현과 M2a의 축적을 감소시켰습니다. 표현형 대식세포 및 근섬유아세포 [67,68,100]. 또한 일부 연구에서는 IFN-을 생성하는 Th1 세포 하위 집단이CD8 플러스 T 세포 [101].
7. 섬유아세포에 대한 CD8 플러스 T 세포의 세포독성 효과
세포독성 T 림프구는 암세포, 감염된 세포 및 손상된 세포를 죽일 수 있습니다. CD8 T 세포는 많은섬유증간과 같은 질병섬유증[102], 전신경화증 [103], 폐섬유증[104], 상처 치유 [105] 및 종양 [106]. 일부 데이터는 T 세포가 섬유아세포 사멸을 유도할 수 있음을 보여줍니다[107-110]. 그러나 그들의 세포 독성 효과가 감소하는지 여부신장 섬유증잘 연구되지 않았습니다.
표적 세포에 대한 CTL 매개 세포독성에 대한 두 가지 직접적인 방식이 있습니다. 활성화된 CD8 T 세포는 표적 세포의 FAS와 상호작용하는 FAS 리간드를 생성하여 caspase-8 및 caspase{3}}의 활성화를 통해 표적 세포의 세포자멸사를 유발합니다. CD8 플러스 세포독성 효과기 세포가 사용하는 다른 방식은 주로 퍼포린 및 그랜자임을 포함하는 특수 용해 과립의 칼슘 의존적 방출을 통한 것입니다. Perforin은 중합하여 표적 세포막에 막관통 구멍을 형성하여 그랜자임이 세포질로 확산되도록 하여 caspase의 활성화를 통해 표적 세포의 세포자멸사를 시작합니다{6}}[111,112].
CD11c는 수지상 세포(DC) 하위 집합을 식별하고 특성화하는 데 사용되는 마커입니다[113]. 1987년에 한 연구에서 세포독성이CD8 플러스 T 세포CD1lc를 표현할 수 있다[114]. CD1lctCD8 플러스 T 세포시험관내 및 생체내에서 강력한 세포독성 효과를 나타낸다[115]. Chen et al. 박테리아 감염에 반응하는 CD11ct를 발견했습니다.CD8 플러스 T 세포CD11chigh로 더 나눌 수 있는 이질적인 인구를 구성합니다CD8 플러스 T 세포그리고 CD11clowCD8 플러스 T 세포. 전자는 시험관 내 및 생체 내에서 활성화된 CD4와 T 세포를 직접 죽일 수 있는 반면, 후자는 풍부한 IFN-을 분비하고 퍼포린을 통해 OVA-형질감염된 EL4(EG7) 표적 세포의 세포자멸사를 유도할 수 있습니다[107. 유사하게, 우리는 UUO에 노출된 마우스의 신장에서 CD11c'CD8 플러스 T 세포 및 CD11c-CD8 플러스 T 세포를 분리하여 퍼포린 1, 그랜자임 A, 그랜자임 B 및 FAS 리간드와 같은 세포독성 관련 유전자의 mRNA 발현을 검출했습니다. 두 개의 CD8T 세포를 분석하고 어떤 세포 유형이 세포 사멸을 겪었는지 확인했습니다. 결과는 다음을 나타냅니다.CD8 플러스 T 세포섬유아세포 주변에 분포하며 섬유아세포의 세포사멸과 관련이 있다. CD1lctCD8 플러스 T 세포CD11c보다 더 높은 수준의 세포독성 관련 유전자를 발현할 수 있습니다.CD8 플러스 T 세포. 참고로 CD1lctCD8 플러스 T 세포CD1lc-CD8과 T 세포가 섬유아세포 사멸을 유도할 수도 있지만, 섬유아세포를 죽이는 데 중요한 역할을 합니다(그림 2). 불행히도, 우리는 두 세포가 각각 섬유아세포에 대한 세포독성 효과를 나타내는 방법을 더 이상 확인하지 못했습니다. 활성화된 섬유아세포와 근섬유아세포의 세포자멸사를 표적으로 하는 것에 대한 더 많은 이해가 참작을 위한 치료 수단을 개발하는 데 필요합니다신장 섬유증.
8. 기존 연구 및 관점의 몇 가지 한계
CD8 플러스 T 세포적응 면역 반응에서 중심적인 역할을 합니다. CD8 플러스 T 세포의 활성화는 항원 제시 세포(APC)의 병원체 유래 펩타이드-주요 조직적합성 복합체 클래스 I(pMHC-I)을 인식함으로써 발생합니다[116]. 그러나 의 메커니즘CD8...을 더한T 셀l 활성화신장 섬유증무균 염증에 의해 유발되는 것은 해명되지 않는다. 의 표현형과 기능CD8 플러스 T 세포염증성 미세환경에 따른 변화. 현재 연구의 한 가지 한계는 균형CD8 플러스 T 세포쥐의 하위 집합신장 섬유증불분명하다. 개선 방법신장 섬유증균형을 통해CD8 플러스 T 세포하위 집합은 고려해야 할 질문일 수 있습니다. Schumacher et al.의 데이터. 자가 종양을 인식하는 능력이 종양 침윤의 약 10%로 제한됨을 보여줍니다.CD8 플러스 T 세포[117]. 이전 연구에서는 CD11c + CD8 + 세포가 전체 세포의 58%를 차지하는 것으로 확인되었습니다.CD8 플러스 T 세포폐색된 신장의 인구. 두 CD1lct의 제한된 특성화CD8 플러스 T 세포및 CD1lc-CD8 플러스 T 세포기본 표현형에 의한 인구 집단은 추가 제한 사항입니다. 실제로, 우리는 이들 집단이 모두 기능적인 세포독성 T 세포인지 확인하지 않았고, 이들 세포 중 얼마나 많은 수가 세포독성 T 세포의 수와 반드시 상관관계가 있는지 확인하지 못했습니다. CD1lctCD8 플러스 T 세포다른 마커를 표현하고 다른 기능을 수행할 수 있습니다. CD8 + T 세포는 세포독성 효과를 통해 종양 세포를 죽일 수 있습니다. 우리는 CD8 플러스 T 세포도 섬유아세포에 대한 세포독성 효과를 나타내지만 세포독성 효과가 특이적인지 여부는 알려져 있지 않다는 것을 발견했습니다. 우리는 세포독성 T 세포의 TCR이 과활성화되고 노화된 상태에 있는 주변 근섬유아세포를 인식한다는 가설을 세웠다. 단일 세포 RNA-분절 및 질량 분석 분석은 다양한 CD8 T 세포 하위 집합의 유전적 및 기능적 이질성을 비교함으로써 이러한 미스터리를 푸는 데 도움이 될 수 있습니다.
그림 2. 대식세포에서 근섬유아세포로의 전환 조절.(1)신장 손상에 대한 반응으로 골수는 단핵구의 생산과 말초 혈액으로의 방출을 증가시킵니다. 순환하는 단핵구는 상주하는 T 림프구와 거대세포에 의해 부분적으로 분비되는 케모카인에 의존하는 과정인 손상된 신장으로 모집됩니다[118,119]. 모집된 단핵구는 신장에서 증식하여 염증 반응을 증폭시킬 수 있습니다. (2) Th1 및 CD8 플러스 T 림프구에 의해 생성된 IFN-은 염증성 M1 표현형으로 대식세포 분극을 촉진합니다[85,90]. (3) 침투된 대식세포는 Th2 및 Tc2 세포에 의해 발현되는 IL4 및 IL13에 반응하여 항염증성 M2 표현형을 채택한다[82]. TGF-의 지속적인 활성화는 M2a 표현형에서 손상된 신장(MMT) 내의 근섬유아세포로의 대식세포 전이를 유발합니다[38,39,{24}}]. 이러한 MMT 유래 근섬유아세포는 ECM의 축적 및 침착을 유도하고 결과적으로 ECM의 발달을 촉진합니다.신장 섬유증[38,39,43]. (4) 이 과정에서CD8 플러스 T 세포, Tcl 및 Tc2 세포는 IFN-γ를 분비하여 Th2 세포의 분화를 억제하여 Th2 세포에 의한 M2a 세포의 과도한 분극화를 방지할 수 있습니다[34]. (5) Tc1 및 Tc2 세포는 세포독성 관련 인자를 분비하여 섬유아세포의 세포사멸을 유도하여 근섬유아세포의 확장을 억제할 수 있습니다.
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9. 결론
우리의 이전 연구에 따르면CD8 플러스 T 세포전체 신장 염증에 참여하고섬유증과정 동안 근섬유아세포 축적을 감소시킵니다.신장섬유증두 가지 방법으로:(1)IFN-y-생산CD8 플러스 T 세포염증을 조절하기 위해 CD4 + T 세포의 Th2 세포로의 분화를 감소시키고섬유증. (2) CD11ctCD8 플러스 T 세포폐색된 신장에서 섬유아세포 세포자멸사를 유발할 수 있습니다. 의 예방 및 치료에 도움이 될 수 있습니다.신장 섬유증섬유화의 다른 기간에 CD8T 세포의 수와 기능을 조절합니다. 의 효과에 대한 더 많은 연구CD8 플러스 T 세포신장 염증을 조절하고 약화시키기 위해섬유증필요할 것입니다.
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