Tu9 분화 및 T 세포 주도 L 병리학 MucOsal에서 BATF3의 역할(2부)

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논의

T#9 세포는 염증 및 알레르기 질환의 발병에 중요합니다. 그러나 TH9 세포의 분화를 유도하는 전사 프로그램과 염증 유발 요인은 아직 완전히 이해되지 않고 있습니다. 이 연구에서 우리는 전염증성 사이토카인 TL1A를 쥐와 인간 T{4}} 분화의 강력한 유도인자로 확인하고 BATF3을 TH9 세포의 분화에 관여하는 중요한 전사 인자로 확인했습니다. TL1A에 의해 유도된 전사 네트워크에는 전사 인자 BATF 및 BATF3과 여러 BATF 조절 유전자가 포함되었습니다(보충 그림 7). 생체 내, 입양 전달 실험에서,Tμ{0}}TL1A 세포장 및 폐 염증을 유발하는 높은 전염증성이었습니다. T-9-TL1A 세포의 전염증 성향은 IL-9 생산에 의존했습니다. Batf3-/T 및 9-TL1A 세포의 전달은 생체 내 점막 염증 및 사이토카인 발현을 감소시켰습니다.

Tμ9 세포가 별개의 T-헬퍼 하위 집합으로 확인되었지만 마스터 조절자 역할을 하거나 단독으로 TH9 표현형을 식별하는 전사 인자는 확인되지 않았습니다. 대신 여러 전사 인자가 함께 작용하여 T-9 세포의 분화를 조절합니다. BATF는 기능적으로 IRF4와 협력하고 반응성 유전자의 프로모터 영역 내의 복합 요소에 결합하는 것으로 나타났습니다. IRF4와 함께 BATF는 최근에 초기 염색질 접근성에 기여하고 다른 전사 인자에 대한 접근을 촉진함으로써 Tp17 세포 분화의 "선구자 인자"로 제안되었습니다.36 우리는 TL1A가 BATF 발현에 직접적인 영향을 미치고 TGF와 상승작용을 일으킨다는 것을 관찰했습니다{{9} } 및 IL{10}}은 특히 TH9 분화 초기에 BATF 발현을 최대한 유도합니다. 이 개념을 뒷받침하기 위해 TL1A 단독으로 자극하면 BATF가 II9 프로모터에 결합되는 반면 다른 전사 인자(IRF4 및 BATF3)의 결합에는 직접적인 영향이 없습니다. 하지만,TH{0}}TL1A조건은 BATF3 및 IRF4의 결합을 상승적으로 향상시킬 뿐만 아니라 II9 프로모터 활성과 상관관계가 있는 허용 염색질 변형인 히스톤 H3의 아세틸화를 향상시킵니다.14 이전에 발표된 데이터에 따라 BATF는 IL{5}} 및 T,9 조건에서 IL{6}}.15 TL1A는 다른 전사의 향상을 통해 IL{10}} 및 IL{11}} 유도에서 BATF에 대한 요구사항을 적어도 부분적으로 극복할 수 있습니다. BATF의 손실을 보상할 수 있는 요인. 기능적 보상을 위한 한 후보는 TL1A에 의해 전사적으로 유도되는 BATF3입니다. BATF와 BATF3는 Tu17 및 Tp2 발달을 위해 기능적으로 상호 교환 가능하며 BATF-'- T 세포에서 BATF3의 과발현은 TH17 세포에서 IL{20}} 생산을 회복할 수 있고 IL{22}} 및 IL{{ 23}} T#2 세포에서 생산.18323738 그러나 생리학적 조건에서 Tu 세포의 발달에서 BATF3의 역할과 TH9 분화 동안 BATF와 BATF3 간의 잠재적 상호작용은 정의되지 않았습니다. 우리는 여기에서 TL1A가 BATF3을 ll9 프로모터에 결합하는 것을 촉진한다는 것을 보여줍니다. 기능적 결과로 BATF3은 T-9 조건, 특히 TL1A 자극의 맥락에서 IL{33}} 생산에 기여합니다. 놀랍게도 BATF3은 Tu9 세포의 초기 분화에 필수적이지만 나중 시점에서 TA9 표현형 및 IL{39}} 분비를 안정화하거나 유지하는 데 필요할 수 있습니다. TH9 분화에서 BATF3의 역할에 대한 우리의 발견은 BATF3이 Tu1, TA2 및 Tu17 분화에 필요하다는 이전 보고서와 대조됩니다.2'3' BATF와 달리 BATF3은 IL{49}} 분비에만 기여하고 IL{51}} 및 IL{52}}과 같은 다른 TH9 사이토카인에는 영향을 미치지 않으며, 이는 BATF3가 ll9 프로모터에 특이적으로 결합하여 IL{55}} 분비를 유도함을 시사합니다. TH9 분화 동안 추가 BATF3 표적 유전자와 다른 Tu 하위 집합에서의 역할을 결정하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

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그림 7 Batf3 결핍은 TH9-TL1A 세포에 의해 유발되는 점막 염증을 감소시킵니다. 나이브 WTor Batf3-/cells를 T_9-TL1A 세포로 분화하고 Rag{7}}마우스에 주입했습니다. 폐(상단 패널) 및 대장(하단 패널)의 대표적인 H&E 염색. 스케일 바: 200mm. b 폐에 대한 조직학 점수.c 총 세포 수(왼쪽, 중간), CD4* T 세포의 빈도(오른쪽). 데이터는 평균±SD.n{10}}/그룹을 나타냅니다.d IL의 세포내 염색{11} }, IL{12}} 및 IL{13}}은 PMA와 로노마이신을 함께 사용한 생체외 재자극 후 비장, MLN 및 폐입니다. 데이터는 평균±SD.n{14}}/그룹을 나타냅니다. 3개의 독립적인 실험 중 하나의 대표적인 실험이 표시됩니다.*p<0.05,><0.01 as="" determined="" by="" student's="">

IL{1}}, OX40 및 TSLP와 같은 다른 전염증성 사이토카인 또는 매개체가TH9 차별화, TL1A는 BATF를 상향 조절하는 데 고유한 것으로 보이며, 따라서 BATF3.353940을 포함한 다른 전사 인자의 모집을 위한 염색질을 엽니다. 우리의 RNA 시퀀싱 데이터는 TL1A에 의해 크게 상향 조절된 BATF 종속 유전자의 하위 집합을 식별하는 이 결론을 뒷받침합니다. 또한, 우리의 RNA 시퀀싱 데이터는 BATF3가 T#9 분화 동안 BATF3의 중요한 역할을 제안하는 전사 인자, 세포 증식 및 세포내 신호 전달의 활성을 조절한다는 것을 보여줍니다. 생체 내에서 Batf{10}}'- TA{12}}TL1A 세포는 점막 염증과 사이토카인 발현을 감소시켰습니다. 우리는 Batf{14}}'- TH{16}}TL1A 세포의 장으로의 손상된 이동을 관찰하지 못했습니다. 이는 BATF-'- CD4 plus T 세포가 장 이동 마커를 상향조절하지 못하고 장을 채우십시오.4' 우리 데이터는 TA9-TL1A 세포의 병태생리학적 기능에서 BATF3의 역할을 뒷받침합니다.

IL{0}} 및 TA9 세포는 최근 IBD의 발병과 관련이 있습니다.*-10 IL-9 + CD4 + T 세포는 UC 및 높은 혈청 수준의 IL{{ 5}} CD 환자의 심각한 질병과 상관관계가 있습니다.-10합텐 유발 UC 유사 질병의 실험 모델에서 IL{9}}과 PU.{10}}결핍된 쥐는 장으로부터 보호됩니다. 염증 및 항IL{12}} 항체는 만성 예방 모델에서 보호합니다. 정도 그러나 T9 조건에서 PU.1 발현에 대한 TL1A의 영향은 관찰되지 않았습니다. 우리는 TL1A 자극이 BATF와 BATF3의 상향 조절을 초래하지만 PU.1의 상향 조절을 초래하지 않는다는 것을 보여주었습니다. PU.1이 TH9 분화의 마스터 조절기로 설명되었지만 TH9 유전자 및 마우스의 하위 집합의 발현에만 필요합니다. PU.1의 바인딩이 PU.1과 BATF의 BATF-완전 독립성에서 변경되지 않음을 시사합니다. 75

우리는 T,{0}}TL1A 세포가 생체 내에서 고병원성이며 장 및 폐 염증을 유도함을 보여줍니다. 장 염증TH{0}}TL1A수혜자는 주로 소장에 국한되었습니다. 또한 생체 내에서 TH9-TL1A 수용체에서 CCR6* 및 CD103 세포의 수가 증가하는 것을 관찰했습니다. 이 데이터는 케모카인 수용체 CCR6과 인테그린 CD103이 TH9 세포에서 발현되고 염증 부위와 점막 표면으로의 이동을 촉진한다는 것을 일관되게 보여줍니다. CCR6/CCL20 축이 소장으로 T,17 세포의 이동을 구체적으로 촉진하는 것으로 나타났기 때문에 주로 소장 염증에 대한 우리의 관찰과 일치하며 유사한 메커니즘이 Tμ9 세포에 적용되는 것이 그럴듯합니다. 특히 중증 질환이 있는 CD 환자에서 IL{17}} 혈청 수치가 상승했다는 최근 발견과 함께.?

TL1A는 T,1, TH2 및 TA17 분화를 향상시키고 우리는 시험관 내에서 T9 세포에서 다른 TH 하위 집합으로의 전체적인 이동의 징후를 보지 못했지만 TL1A로 분화된 TH9 세포가 생체 내에서 불안정할 수 있음을 시사할 수 있습니다. -차별화"를 다른 하위 집합으로 구분합니다. TH9 세포의 전환분화 가능성은 논란의 여지가 있으며 숙주의 상황, 질병 모델 및 면역 상태에 따라 달라질 수 있습니다. EAE에서 TH9의 IFN-Y 생성 세포로의 전환 분화가 발생하지만, T,9 표현형은 암 모델에서 안정적인 것으로 보입니다.339 놀랍게도 생체 내 T{16}}TL1A 세포는 계속 IL{ {18}} 및 IL{19}} 및 IL{20}}과 같은 다운스트림 사이토카인이 있으며 전환 분화되지 않았습니다. 이 개념은 항-lL{23}} 치료만으로도 T{24}}TL1A 세포의 병원성 효과를 차단하기에 충분함을 보여주는 데이터에서도 뒷받침됩니다. Anti-Lil{27}} 항체 치료만으로도 IL{28}} 생성을 감소시키고 장 및 폐 염증을 TH9 수준으로 다시 약화시켰습니다. 알레르기성 폐 염증의 발병에는 TH2 및 TH9 세포의 결합이 필요합니다. 그러나 만성 비알레르기성 폐 염증 모델은 주로 IL{32}}생산 T.9 세포에 의해 주도되는 것으로 보이지만, 우리는 IL{34}}세포의 발병기전에서 비T 세포를 생산하는 IL의 기여를 배제할 수 없습니다. 모델.

요약하면, TL1A는 뮤린 및 인간 T9 분화의 강력한 유도인자이며 우리는 관련된 신호 전달 경로를 설명했습니다. 생체 내 TH9-TL1A 세포의 염증 촉진 특성을 고려할 때 TL1A-BATF3-IL{8}} 축을 표적으로 하는 것은 T19-유도 병리학에서 유망한 치료 접근 방식일 수 있습니다. IBD 또는 알레르기성 폐 질환과 같은.

행동 양식

마우스 C57BL/6, C57BL/6 Rag1-/, B6.SJL-Ptprc" Pepc/BoyJ(CD45.1),(B6.Cg-Nfkb1*m130l/J), Stat 6-/-(B6.129S2(C)-Stat6"miGr"/J), p{20}}/-B6.Cg-Tg(TcraTcrb)425Cbn/(OT-I),Batrf/( B6.129s-Batm1.1kmm/) 및 Bat{31}}/(B6.129 S(C)-Batf3m1km"/) 마우스는 잭슨 연구소에서 구입했습니다. Dr3-/- n 마우스는 다른 곳에서 설명되었습니다.4 마우스는 SPF 조건에서 유지되었습니다. 모든 동물 연구는 Cedars-Sinai Medical Center 동물 관리 및 사용 위원회의 승인을 받았습니다. T 세포 분리 및 분화 나이브 T 세포(CD62LhichcD44'o"CD25~; 클론 MEL{45}}, IM7, PC61.5; eBioscience)를 EasySeptM Mouse CD4 plus Isolation Kit(Stem Cell Technologies)에 따라 세포 분류(MoFlo, Beckman Coulter)가 수행되었습니다. 세포를 항-CD3({54}}C11;BD Biosciences), 항-CD28(37.51)과 함께 RPMI{50}} 배지(10% FBS)에서 배양했습니다. ; eBioscience)(TH0 조건) 및 T{63}} 조건하의 쥐 TL1A(100ng/ml; R&D Systems)(인간 TGF{64}}[3 ng/ml], Biolegend, IL{66} } [20ng/ml, PeproTech). 2일 후, IL{69}}(20 U/ml)을 첨가했습니다. 세포 증식을 평가하기 위해 분류된 세포를 카르복시플루오레세인 숙신이미딜 에스테르(CFSE; Invitrogen)로 표지하고 5분 동안 분화 항원 특이적 T,9 분화를 평가하기 위해 OT-II 마우스의 나이브 CD4 + T 세포를 1 ug/ml OVA;{78}} 펩타이드로 3일 동안 자극했습니다. 동계 APC의 존재(비율 1:3). e 비장세포(Stem Cell Technologies)에서 CD90.2T 세포를 고갈시킨 후 미토마이신 C 처리하여 제조합니다. 인간 CD4와 T 세포의 분리 및 분화 Cedars-Sinai Institutional Review Board(IRB # 3358, 2673)에서 수립한 절차에 따라 사전 동의 후 건강한 지원자로부터 혈액을 채취했습니다. EasySepl Human CD4 T cell Enrichment Kit(Stem Cell Technology)를 사용하여 PBMC에서 Naive CD4 plus T 세포(CD4 plus CD{89}}CD45RA plus CD45RO7)를 분리한 후 세포를 분류했습니다. 세포는 TH9 조건(인간 TGF{103}}[5ng/ml]에서 인간 TL1A(100ng/ml; Fitzgerald)과 함께 항-CD3(5 ug/ml) 및 항-CD28(2 ug/ml)로 배양되었습니다. , 인간 IL{105}} [10ng/ml]). ELISA 배양 상청액의 사이토카인 농도는 쥐 또는 인간 IL{107}}, IL{108}} 및 IL{109}}(eBioscience)에 대한 ELISA로 분석했습니다. 세포 내 염색 세포를 50ng/ml PMA(phorbol 12-myristate13-acetate), 500ng/ml ionomycin 및 monensin(eBioscience)으로 4시간 동안 재자극하고 항-CD4(RM{{ 117}}, eBioscience), FoxP3 염색 완충액 세트(eBioscience)를 사용하여 고정 및 투과화하고, 뮤린 IL{119}}(RM9A4, BioLegend), IL{122}}(JES{123} }E3),IL{125}}(13A),IL{127}}A(eBio17B7), IL{130}}F(eBio18F10),IFN-y(XMG1.2),IL{136} } (BVD{137}}G2),IL{139}}(1H8PWSR),Ki67(SolA15),BATF(MBM7C7), IRF4(3E4),인간 IL{149}}(MH9A4, 모든 eBioscience), 및 BATF3(841792, R&D Systems). 샘플은 CyAnADP 유세포 분석기(Dako Cytomation) 및 FlowJo 소프트웨어(TreeStar Inc.)를 사용하여 분석되었습니다.

정량적 RT-PCR

RNeasy 키트를 사용하여 총 RNA를 분리하고 Omniscript RT 키트(둘 모두 Qiagen)를 사용하여 cDNA로 역전사했습니다. qPCR은 Mastercycler" ep realplex² System(Eppendorf)을 사용하여 수행했습니다. Platinum Quantitative PCR SuperMix-UDG(Invitrogen) 및 TaqMan 프로브 및 프라이머는 Actb, I9, I10, 13 및 BATF(IDT)(보충 표 7)에 사용되었습니다. RT² SYBR "Green qPCR Mastermix(Qiagen) 및 프라이머 세트는 Actb 및 Batf3(IDT)에 사용되었습니다. 표적 유전자의 mRNA 발현은 Actb의 발현으로 정규화되었다. 상대 유전자 발현은 방법에 의해 계산되었다.

2-AACt 염색질 면역 침전

Chloe는 EZ ChIP 염색질 면역침전 키트(Millipore)를 사용하여 수행한 후 qPCR 분석을 수행했습니다. 총 1×10도 세포를 2ug의 ChIP 등급 항체를 사용하여 자극, 고정, 초음파 처리 및 면역침전시켰다: 항-BATF(sc{5}}), 항-BATF3(sc{8}}), 정상 마우스 lgG(sc-2025), 항IRF4(sc{12}}), 일반 염소 lgG(sc{13}})(all Santa Cruz Biotechnology), 항아세틸-히스톤 H3({{17 }}) 및 정상 토끼 lgG(밀리포어). 면역침전된 DNA를 역가교시키고, 스핀 컬럼을 사용하여 정제하고, qPCR(프라이머 서열: 보충 표 7)로 분석하였다. 면역 침전된 DNA를 정량화하기 위해 입력 DNA의 연속 희석에서 표준 곡선을 생성했습니다. 데이터는 입력 DNA의 양에 대한 정규화를 기반으로 하는 입력 DNA의 백분율로 표시됩니다.

RNA 시퀀싱(GEO 수탁 번호: GSE60362 및 GSE106926)

저입력 RNA-Seg(TH9 대 TH9-TL1A): Clontech의 SMARTer Ultra" 시퀀싱 v3용 저입력 RNA 키트를 사용하여 각 샘플에서 1.5~2.5ng의 총 RNA에서 이중 가닥 cDNA 라이브러리를 생성했습니다. 제조업체의 권장 사항에 따라 이중 가닥 cDNA 라이브러리를 개별적으로 단편화하고 lon Torrent lon Xpress" Barcode Adapters using lon Xpress" Plus Fragment Library Kit를 사용하여 이중 비드 정리 및 V 볼륨이 있는 크기 선택 최종 라이브러리를 포함하여 제한된 수정을 가했습니다. Invitrogen의 QubitdsDNA HS Assay Kit 및 Agilent를 사용하여 RNA-Seq 라이브러리의 농도와 길이를 평가했습니다.고감도 DNA 키트, respectively. Samples were multiplexed to obtain >시퀀싱을 위해 각각 1천만 회 읽기. 풀링된 라이브러리를 lon Sphere로 증폭하고 lon PIM Sequencing 200 Kit v2,lon Torrent"를 사용하여 시퀀싱했습니다.

mRNA-세그 (WT vs.Baft3-7T,9-TL1A): Illumina TruSeq Stranded mRNA library preparation kit was employed for RNA-Seq. Of total RNA, 1 ug per sample was used for poly-A mRNA selection using streptavidin-coated magnetic beads. cDNA was synthesized from enriched and fragmented RNA using reverse transcriptase (Super-Script ll, Invitrogen) and random primers. The cDNA was converted into double-stranded DNA, and enriched with PCR for library preparation. The PCR-amplified library was purified using Agencourt AMPure XP beads(Beckman Coulter). The concentration of the amplified library was measured with a NanoDrop spectrophotometer and on an Agilent 2100 Bioanalyzer. Samples were multiplexed to obtain >75-bp 싱글 엔드 시퀀싱을 사용하여 NextSeq 500 플랫폼(Illumina)에서 2천만 개의 읽기/샘플링 및 시퀀싱.

데이터 분석. 원시 읽기는 FASTX 툴킷(http://hannonlab.cshl.edu/fastx{{0}}toolkit/)에 의해 필터링 및 트리밍되었으며 Tophat 버전 2.0.8(UCSC 포함)을 사용하여 정렬되었습니다. GRCm38/mm1{11}} 마우스 참조 게놈 주석(http://genome.ucsc.edu). 유전자 판독 카운트는 HTSeq(v0.5.4)를 사용하여 생성한 다음 R(v2.15)의 Bioconductor에서 edgeR(v3.0.8)을 사용하여 M-값 정규화 방법의 트림 평균으로 정규화했습니다. 로그 표현 비율. 모든 분석에 대해 품질 신호(임계값: 4개 샘플 중 최소 2개 샘플에서 백만 당 10개)만 사용되었습니다. 비지도 분석은 사분위수 범위로 순위가 매겨진 상위 100개 유전자를 사용하여 수행한 다음 편향되지 않은 퍼베이시브 유전자 발현 패턴을 시각화하기 위해 양방향 Pearson 상관 관계를 사용하여 (v2.11)을 사용하여 계층적 클러스터링을 생성했습니다. edgeR에서 수정된 Fisher의 정확 테스트를 사용한 감독 분석과 Benjamini 및 Hochberg 절차를 사용한 10%의 잘못된 발견 비율 컷오프를 사용하여 TH9와 T 간의 미분 표현을 결정했습니다.{21}}TL1A 또는 WT와 Batf{{23} }티,{24}}TL1A. 경로 강화 분석은 카운트 임계값 =5 및 용이성 점수 임계값=0.05와 함께 DAVID6.7(http://david.abcc.ncifcrf.gov/)을 사용하여 수행되었습니다.

T 세포 전달 모델

CD4 + CD62LighcD44"cD25- CD45.1 마우스의 T 세포를 3일 동안 T9 또는 T,{7}}TL1A 세포로 분화했습니다. 수컷 Rag{{1{11}}}}/수혜자 마우스 0.5×10도 TH9 또는 TH{15}}TL1A 세포를 복강내 주사했습니다. 6-8주 동안 마우스의 체중을 측정했습니다. 중화 실험을 위해 마우스에 항IL{19}} 또는 IgG2b 대조군을 복강내 주사했습니다. 항체(둘 다 50 ug/dose; R&D Systems)를 4주 동안 주 3회, T-세포 이식 당일부터 나머지 시간 동안 주 2회 조직을 포르말린 고정, 파라핀 포매 및 H&E 염색 또는 AB-PAS. 염증은 실험 조건에 대해 맹목적으로 훈련된 병리학자에 의해 반정량적 채점 시스템에 의해 채점되었습니다.45,46 LPMC는 이전에 설명한 대로 대장에서 분리되었습니다.7 폐 조직은 37℃에서 45분 동안 소화되었습니다. 15ug/ml Liberase"(Roche) 및 25ug/ml DNase I(Sigma)를 함유한 10ml의 HBSS 및 40-μm 세포 여과기를 통해 여과한 후 적혈구 용해. 단일 세포 현탁액을 항-CD4, 항-CD45.1(A20), 항-CCR6(29-2L17) 및 항-CD103(2E7, all eBioscience) 및 항-Ki{{52 }}(SolA15, BD PharMingen) 유세포 분석용 항체 또는 3일 동안 항-CD3c/항-CD28 항체로 재자극. 상청액의 사이토카인 수준을 ELISA로 측정했습니다.

통계

통계적 유의성은 SPSS 소프트웨어(IBM SPSS Statistics 20, IBM Machines Corp., Armonk, NY, USA)를 사용하여 계산되었습니다. 데이터는 단방향 분산 분석(ANOVA)을 사용하여 분석한 다음 표시된 대로 사후 unpaired 양측 스튜던트 t-검정 또는 Mann-Whitney U 검정을 수행했습니다. 차이는 p에서 유의한 것으로 간주되었습니다.<>

감사의 말

이 작업은 NIH(DK056328 to SRT)와 F. Widjaja 재단(SRT 및 KSM)의 지원을 받았습니다. Anita Vibsig Neutzsky-Wulff는 Carlsberg 재단(덴마크)과 Lundbeck 재단(덴마크)에서 박사후 연구원을 받았습니다. Jordan Nunnelee는 미국 크론병 및 대장염 재단에서 학생 연구상을 받았습니다. Cedars-Sinai MIRIAD IBD Biobank는 F. Widjaja 재단 염증성 장 및 면역생물학 연구소, NIH/NIDDK 보조금 P01 DK046763, U01 DK062413 및 The Leona M 및 Harry B Helmsley 자선 신탁의 지원을 받습니다.

저자 기여

MT, HH, LT, MW, BS, MW, BS, MW, JN, JS, AN-W, RB, YW, JT, VF 및 KM. 실험을 수행하여 데이터를 분석하고 원고를 비판적으로 검토했습니다. AP, J. T, YW는 RNA-Seq 데이터 분석을 수행했습니다. MT, ST 및 KM이 실험을 설계했습니다. MT와 KM이 원고를 작성했습니다.

추가 정보

이 문서의 온라인 버전(https://doi.org/10.1038/s41385-018-0122-4)에는 승인된 사용자가 사용할 수 있는 보충 자료가 포함되어 있습니다.

경쟁 이익: 저자는 경쟁 이익을 선언하지 않습니다.

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