데이터 마이닝 및 네트워크 약리학을 기반으로 한 약물 사용법 및 전립선암 메커니즘 분석

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추상적인

목적: 한의학 치료에 있어 한의학의 복약법칙 발굴전립선암, 그리고 고주파 약물 호환성의 생체 분자 수준 메커니즘을 예측합니다. 방법: CNKI, Wanfang Medical Network 및 VIP Chinese Biomedical Periodical Database Pubmed, Embase의 관련 문서를 체계적으로 수집하고 대조했습니다. 빈도 통계, 연관 규칙 분석 및 새 파티 마이닝은 TCMISSV2.5를 사용하여 수행되었습니다. BATMAN-TCM은 고주파 약물 표적 간의 상호 작용 관계 및 관련 경로를 분석하는 데 사용되었습니다. 결과: 황기는 표준에 포함된 102개 처방 중 가장 많이 사용되는 단일 약물이었습니다. 연관 규칙 분석에서 신뢰도가 높은 6쌍의 조합이 있습니다. 시스템 엔트로피 클러스터 분석 결과 20개의 핵심 약물 조합과 9개의 새로운 처방이 나타났습니다. Huangqi, Fuling (Poria cocos), Gancao (Glycyrrhiza uralensis) 및 Dihuang (Rehmannia glutinosa)의 KEGG 경로 분석을 통해 신경 활성 리간드-수용체 임대 경로 및 퓨린 대사 경로의 잠재적 표적 수는 가장 큰. 결론: 전립선암은 주로 결핍항진제와 함께 혈액순환 촉진, 혈정 제거, 열 제거, 이뇨 촉진, 해독 및 딱딱한 덩어리를 해결하는 약물과 결합하여 치료합니다. 고주파 한약의 작용 기전은 신경 활성 리간드-수용체 상호작용 경로 및 퓨린 대사 경로를 방해함으로써 실현될 수 있습니다.

키워드:전립선암,약물법, 작용기전, 데이터 마이닝, 네트워크 약리학

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배경

최근 전 세계 암 통계 보고서에 따르면 전립선암 발병률은 전 세계 남성 악성 종양 중 2위를 차지했습니다[1]. 발병률은 인종적, 지역적 차이가 분명하며 유럽과 미국에서 발생하는 많은 악성 종양 중 하나입니다. 현재 중국에서도 전립선암 발병률이 크게 증가하고 있다[2]. 2015년 중국의 암 통계에 따르면 전립선암의 증가율은 유럽과 미국을 넘어섰다[3]. 2018년까지 전립선암은 남성의 비뇨생식기 종양 발생률 1위를 차지하며 방광암보다 훨씬 높습니다[4]. 현재 전립선암의 현대적인 치료 방법은 관찰과 치료를 기다리는 것, 수술적 치료, 방사선 치료, 내분비 치료를 포함합니다. 현대 의학의 보조 수단으로서 한의학은 독성을 감소시키고 효율성을 높이고 임상 증상을 완화하며 환자의 삶의 질을 향상시키며 생존 기간을 연장하는 분명한 이점이 있습니다[5-7]. 대용량 데이터의 발전 추세를 따르고 데이터 마이닝 기술과 네트워크 약리학을 적용하고 산만 한 임상 데이터를 체계적인 규칙적인 경험 데이터로 실현 한 다음 정확한 약물 작용 경로 및 표적 분석을 통해 임상 및 기초 연구에 더 잘 봉사합니다 [8] . 이 연구는 CNKI, Wanfang Medical Network, VIP Chinese Biomedical Periodical Database, Pubmed and Embase, 의료 기록의 선별 및 정리, 한약 상속 시스템을 사용하여 한약 처방 및 새로운 처방, 응용 네트워크 약리학, 예측 핵심 약물 쌍의 작용 메커니즘은 이 질병에 대한 한약 치료에 대한 과학적 이론적 지원과 새로운 치료 아이디어를 제공합니다.

데이터 소스 및 방법

출판된 연구의 선택

CNKI, Wanfang Medical Network, VIP Chinese Biomedical Periodical Database는 2000년 1월 1일부터 2019년 2월 1일까지 출판된 문헌을 식별하는 데 사용되었습니다. 사용된 검색어는 전립선암과 한의학이었습니다. 나머지 조건은 기본값입니다. PubMed와 Embase 데이터베이스에 "전립선암"과 "한의학"이라는 키워드가 입력되었습니다. 검색결과 관련문서 127, 71, 62, 23, 17건이었다. 문헌 추출 과정은 그림 1에 나와 있습니다.

포함 기준

(1) 한약처방의 임상연구전립선암, 환자는 다른 주요 질병이 없습니다. (2) 중국 전통 의학 종사자의 임상 처방을 명확하게 제공합니다. (3) 문헌에 명확한 증상과 완전한 약물 구성이 있습니다.

제외 기준

(1) 반복 연구; (2) 외용제, 한약 및 양약의 병합 치료, 약에 대한 기록이 알려져 있지 않거나 단일 한약 및 기타 문헌 (3) 세포 및 동물 실험에 대한 기초 연구, 검토 및 이론 논의와 같은 비임상 연구.

데이터 처리

포함 및 제외 기준에 따라 수정된 처방은 제거되고 총 102개의 처방이 획득됩니다. 그런 다음 두 명의 연구원이 이러한 처방을 TCMISSV2.5에 입력하고 데이터를 전문가가 교정하여 한약 데이터베이스를 구축했습니다. 약물 이름, 분류 및 증상 이름은 모두 데이터 분석의 과학적 특성을 보장하기 위해 중국 약전, 중국 약학(성인 고등 교육 약학 전문 교과서) 및 TCM 증후군 감별 진단의 2015년판을 기반으로 합니다. [9-11] .

데이터 분석 빈도 통계

"기초정보통계" 프로젝트에서는 약물의 빈도, 특성향 귀속채널, 증상의 종류를 큰 것부터 작은 것 순으로 분류하여 그 결과를 도출한다.

연관 규칙 분석

"Group Formula" 프로젝트에서 지원도 수는 12로 설정하고 신뢰 수준은 0.6으로 설정하고 약물 사용 패턴 및 규칙 분석 결과를 각각 도출하고 핵심 약물의 네트워크 표시는 다음과 같습니다. 얻은.

새로운 제형 분석

"신제형 분석" 프로젝트에서 상관도는 8, 페널티 정도는 2로 설정하였다. 클러스터 분석과 비지도 엔트로피 계층적 클러스터링 알고리즘을 사용하여 핵심 약물 조합과 새로운 처방을 구하고 그 결과는 다음과 같다. 별도로 파생됩니다.

행동의 메커니즘

KEGG 경로 분석에 BATMAN-TCM 시스템을 사용하고 "점수 컷오프"를 80로 설정하고 "P-값 조정"을 0.1로 설정하여 목표 경로-질병 상관관계 맵을 구성합니다[12].

결과

허브의 빈도

통계에는 총 163개의 한약재가 포함되었으며 그 중 가장 많이 사용된 것은 황기(황기)였으며 38번 발생했습니다. 뒤이어 Fuling(Poria cocos), Gancao(Glycyrrhiza uralensis), Dihuang(Rehmannia glutinosa) 상위 20개 사용빈도는 표 1과 같으며 사용빈도는 10배 이상이다.

속성 풍미 기여 채널

4가지 성질 중 성질이 따뜻한 약이 가장 많았고 빈도가 2{12}}1로 31.5%를 차지했으며 성질이 차가운 약이 그 뒤를 이었습니다. 5가지 맛에 속하는 감미료가 가장 많이 사용되었고 빈도가 409개로 42.9%를 차지했으며 쓴맛과 매운맛이 뒤를 이었다. 한약재의 경락 방향성으로 보면 비장경락에 속하는 약재가 가장 많이 사용되며 빈도는 302회, 간경락 18.7%, 신장 17.2%, 15.0%를 차지한다. 2).

증후군 유형

증후군형의 빈도통계에서 비장과 신장형의 결핍이 19회 가장 많았고, 혈종과 독소가 복합된 습열정체형이 뒤를 이었다. 빈도가 5 이상인 증후군의 분포는 표 3에 나와 있습니다.

처방전 구성 규칙 분석

분석을 통해 일반적으로 사용되는 11쌍의 약물 조합을 얻었으며 가장 많이 사용되는 약물 쌍은 Huangqi와 Fuling으로 21번 나타났습니다. Fuling과 Dihuang이 그 뒤를 이어 16번 등장했습니다. Huangqi, Gancao 및 Baizhu(Atractylodes rhizome), Fuling이 14번 나타났습니다(표 4). 신뢰도가 높은 약물 조합에서 Gouqizi(구기자 열매), Huangqi, Baizhu 및 Fuling이 일반적인 약물 조합임을 보여줍니다. 얻은 약물 조합의 복약 규칙을 내림차순으로 분석합니다(표 5). 핵심 약물 네트워크는 그림 2에 나와 있습니다.

새로운 제형 분석

상호정보법을 기반으로 처방에 있는 두 약품 간의 상관관계를 총 137개 구하여 상관계수 목록을 도출하였다. 상관 계수가 0.038 이상인 총 17쌍의 약물이 얻어졌습니다. 구체적인 결과는 <표 6="">과 같다. 새로운 처방의 조합의 기초가 되는 총 20개의 핵심약제 조합을 추출하였다. 9개의 새로운 처방은 각각 다른 증후군을 목표로 합니다. 결과를 표 7 및 8에 나타내었다.

행동의 메커니즘

위의 데이터 마이닝 결과를 바탕으로 Huangqi, Fuling, Dihuang, Gancao의 4가지 약재를 KEGG 경로 분석을 위해 선택했습니다. 그 결과 전립선암을 포함하여 4가지 한약재로 강화된 질병의 종류는 258가지였으며, 잠재적 표적 수는 7개였습니다. 표적 수가 7 이상인 질병 목록은 표 9를 참조하십시오. 총 152개의 잠재적인 신호 경로 및 잠재적인 표적의 수는 12 이상입니다. 구체적인 결과는 표 10에 나와 있습니다. 잠재적인 표적, 신호 경로 및 질병 네트워크는 그림 3에 나와 있습니다.

논의

전립선암은 중국 전통 의학(Traditional Chinese Medicine, TCM)에서 "신장암", "공통", "배뇨 곤란", "혈뇨" 및 "요통"의 범주에 속합니다. 내과 정경은 "병원성 기가 모이는 곳에 기가 부족하다"고 말했습니다. Yi Zong Bi Du는 "성취한 것을 축적하고 활력기가 부족하면 병원성 기가 모입니다. 따라서 TCM은 전립선암의 기본 병인이 "혈액 정체와 독소의 조합인 생명 기가 결핍된 것"이라고 생각합니다. 병인의 핵심은 "결핍, 독소, 혈액 정체 및 습기"[13] "독소"는 유도, "결핍"은 내부 원인, "혈액 정체" 및 "습기"는 모두 병리학적 산물이자 병원성입니다. 요인[14].

가장 많이 사용되는 단일 의약품은 Huang qi, Fuling, Gancao, Dihuang 및 Baihuasheshecao(Hedyotis diffusa)이며 빈도 분석에서 발견되었습니다. 사성(四性) 중에서 약은 주로 온냉(溫溫)에 분포하였다. 5가지 맛의 약은 주로 단맛과 쓴맛으로 유통되었다. 한약재의 경락성이라는 점에서 비장경락, 간경락, 신장경락에 속하는 약재가 가장 많이 사용된다. 증후군형의 빈도통계에서 비장과 신장의 결핍, 혈액 정체형, 독극물형이 가장 많았는데, 이는 고대 의사들의 질병 이해와도 일맥상통한다.

조합 규칙에서 약물 조합에 대한 가장 높은 신뢰도가 6쌍으로 밝혀져 Huangqi, Fuling, Gouqizi, Dihuang, Gancao 및 Baizhu와 같은 약물 간의 호환성에 주의를 기울여야 합니다. 고우치→황기(음보약→기보약),백주→부령(기보약→습진제거, 이뇨촉진), 반질련→부령(열을 없애는 약) 습을 제거하고 이뇨를 촉진) 전립선암은 주로 비장을 튼튼하게 하고 신장과 신장을 튼튼하게 하는 영양제와 정액보충제로 치료하고 혈통을 풀고 해독하며 ​​이뇨와 배설을 유도하는 약과 병용한다는 것을 알 수 있습니다. 파키마르산은 대장암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암의 증식과 침윤을 억제할 수 있다[15]. Glycyrrhizic acid는 전립선암 세포에서 DNA 손상을 일으킬 수 있는 caspase-3 및 caspase-8와 무관한 세포자멸 기전을 통해 농도-시간 상관관계에서 LNCa P 및 DU145 암세포의 증식을 억제합니다[16]. 황기 주사용 다당류는 암의 임상 치료에 널리 사용되며 약물 내성의 역전제입니다. 다른 보조제와의 병용은 암 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다[17]. 연구에 따르면 구찌의 활성 성분인 스코폴라민은 인간 전립선암 PC3 세포의 증식에 상당한 억제 효과가 있는 것으로 나타났습니다[18]. 데이터 마이닝을 통해 얻은 고주파 약물도 현대의 약리학 연구와 일맥상통한다는 것을 알 수 있다.

신규처방분석에서 군집분석을 통해 신규처방 10건을 확보하였다. 처방 1은 마이동(Liriope, Xingren(아몬드), 황련(Coptis Chinensis)을 핵심으로 하여 기, 음이 결핍된 전립선암을 대상으로 하여 음과 열을 내리는 약으로 치료한다. (Lanceolata), Biejia (거북이 껍질), Shimei (인도 딸기) 및 Biejia, Dihuang, Chuanshanjia (Pangolin)를 핵심으로 비장 및 신장 결핍, 혈액 정체 및 독성 증후군을 중심으로 강화 약물로 치료 비장(脾臟), 신(血)과 혈(血)을 보양하고, 혈(血)을 없애고, 해독(解毒)을 한다.제3처는 백목(密頭), 간카오(甘草), 에주(ezhu)를 핵심으로 하여 혈폐 봉쇄 증후군을 집중적으로 치료한다. 혈을 깨고 기를 촉진하고 혈을 제거하며 혈을 분산시키는 약에 대해 처방 4는 황기, 복자(아코나이트), 루귀(계피)를 핵심으로 하여 신장 양 결핍의 전립선암을 목표로 합니다. 신양(腎陽)을 따뜻하게 하고 강건하게 하는 약, 냉을 분산시키는 약, 담보를 준설하는 약으로 치료한다. 처방 5는 Yiyiren (Coix Seed), Taizishen (Radix pseudostill) 및 Zhuling (Polyporus)을 핵심으로 삼아 비장 증후군의 결핍을 목표로하며 치료는 주로 비장을 보하고 기를 보양하고 물을 촉진하고 습기를 투과시킵니다. 처방 6은 물리(굴), 채호(과), 황금(황금)을 핵심으로 하여 간을 진정시키고 기(氣)를 조절하며 혈액 순환을 활성화하고, 탄력을 부드럽게 하고, 간 기가 정체된 전립선암에 열을 분산시키는 데 중점을 둡니다. . 처방 7은 Niuqi (Achyranthes Root), Zaojiaoci (Gleditsia sinensis Lam) 및 Tubiechong (땅 딱정벌레)을 핵심으로하여 간 및 신장 결핍, 혈액 정체 차단 증후군을 목표로하며 영양 간 및 신장의 약물로 치료합니다. 혈액 순환을 활성화하여 정체를 제거하고 매듭을 해독하고 분산시킵니다. 처방 9는 Zelan(Eupatorium), Baihuasheshecao, Chenpi(귤 껍질), Banzhilian(Barbated skullcup)을 핵심으로 하여 습열정체증후군을 목표로 하며, 습열정체, 해독, 혈액 정체 제거.

BATMAN-TCM 온라인 중국 전통 의학 기전 분석 시스템을 통해 4가지 약물이 강화된 질병에 전립선암이 포함되어 있음을 발견했으며 잠재적인 목표는 7개였습니다. 발기부전은 전립선암과 밀접한 관련이 있습니다. 전립선과 혈관다발의 해부학적 관계 때문에 근치적 전립선절제술 후 거의 모든 환자에서 발기부전이 발생한다[19]. Zhang Hui는 임상 시험을 수행했으며, 이 중 치료군은 Yishen Tongluo Decoction (25g Shudihuang(조리된 Rehmannia), 15g Tusizi(Cuscuta 종자), 15g Xianmao(Curculigo orchioides Gaertn), 15g Zhiyang Danhuo), 15g Zhiyanghuo(Epimed) (Salvia miltiorrhiza), 9g Nanchaihu (Bupleurum) 및 2 Wugong (지네)) [20]. 그 효과는 4주간의 치료 후에 두드러졌습니다. 신경활성 리간드-수용체 상호작용 경로와 퓨린 대사 경로의 잠재적 표적 수는 4가지 약물이 풍부한 경로에서 가장 많았다. 신경활성 리간드-수용체 상호작용 신호전달 경로는 생리학에서 신경학적 기능과 가장 밀접하게 관련된 원형질막의 세포내 및 세포외 신호전달 경로와 관련된 모든 리간드의 집합체이다[21]. 연구에 따르면 암에서 우울증의 발병률은 35.1%로 높았다[22]. 불안, 우울과 같은 전립선암의 신경학적 증상이 이 경로를 통해 치료될 수 있음을 유추할 수 있다. 총 황기 추출물(TAE)은 시험관 내 산화 스트레스에 의해 유도된 HSC-T6 세포의 증식 및 콜라겐 합성을 억제하며, 이는 O 2 생성에 대한 TAE의 현저한 억제와 관련이 있습니다. - in xanthine(X) - xanthine oxidase( XO) 시스템 및 비효소 시스템 [23]. 몇몇 연구자들은 적절한 용량의 글리시리진과 덱사메타손이 퓨로마이신에 의해 유발된 족세포 손상에 보호 효과가 있음을 발견했습니다[24].

중국 약초 달인은 클리닉의 다양한 치료 단계에서 전립선암의 보조 치료에 자주 사용됩니다[25]. 한의학의 전체론적 개념과 증후군 구분은 다음과 같은 치료를 돕습니다.전립선암, 시너지를 강화하기 위해 전통 중국과 서양 의학을 통합할 수 있습니다. 임상 증상을 개선하고 환자의 신체적, 정신적 고통을 완화하는 데 밝은 전망을 보여줍니다.

이 연구에서 우리는 치료에 대한 한의학의 임상 연구 문헌을 대조하여 약물 규칙을 체계적으로 요약하고 고주파 약물 호환성의 잠재적 표적 및 신호 경로를 예측했습니다.전립선암, 전립선암 치료제 연구의 새로운 방향을 제시합니다. 그러나 데이터가 제한적이어서 전립선암 치료에서 한의학의 약물요법과 기전을 보다 과학적으로 규명하기 위해서는 패턴 분화 및 실험적 연구에 따른 치료를 통해 검증해야 할 필요가 있다.

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