추상적인

최근 피부 미백에 대한 관심으로 인해 항멜라닌 활성을 갖는 천연물에 대한 수요가 증가하고 있다. Streptomyces sp.의 배양액에 대한 집중 조사 남극 해안의 해양 박테리아인 SCO-736는 소행성(1)이라는 새로운 천연물을 분리했습니다. 화학 구조는 MS, UV 및 NMR 분광 데이터의 해석을 통해 확립되었습니다. 안타로이드는 락톤과 락탐 부분이 있는 9원자 마크로라이드입니다. 피부 미백 화장품에 대한 적용 가능성을 조사하기 위해 B16F10 마우스 흑색종 세포에서 항멜라닌 생성 활성을 조사했습니다. 그 결과 소행성은 멜라닌 합성에 대해 강력한 억제 활성을 보였고 멜라닌 세포 자극 호르몬(-MSH)에 의해 유도된 수상돌기 형성도 약화시켰다. Antaroide는 tyrosinase, TRP-1 및 TRP-2와 같은 멜라닌 생성 효소의 mRNA 발현을 억제했습니다. 이것은 멜라닌 생성의 전사 조절인자 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 총체적으로, 이 새로운 천연 9원자 마크로라이드의 발견과 그 항멜라닌 생성 활성은 피부 미백제 개발에 대한 새로운 통찰력을 제공할 수 있습니다.

관련 연구에 따르면, Cistanche는 "생명을 연장하는 기적의 허브"로 알려진 일반적인 허브입니다. 주성분은 시스타노사이드(cistanoside)로 항산화, 항염증, 면역기능 촉진 등 다양한 효능이 있다. cistanche와 피부 미백 사이의 메커니즘은 citanche glycosides의 항산화 효과에 있습니다. 인간 피부의 멜라닌은 티로시나제에 의해 촉매되는 티로신의 산화에 의해 생성되며, 산화 반응에는 산소의 참여가 필요하므로 체내의 산소가 없는 라디칼이 멜라닌 생성에 영향을 미치는 중요한 요인이 됩니다. Cistanche는 산화 방지제인 cistanoside를 함유하고 있으며 신체의 자유 라디칼 생성을 감소시켜 멜라닌 ​​생성을 억제할 수 있습니다.

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키워드:Streptomyces sp., Nine-membered macrolide, 해양천연물, 멜라닌합성억제제, 피부미백제

소개

피부 색소 침착은 신체의 가장 바깥층인 피부를 보호하는 데 중요합니다. 특히, 멜라닌은 자외선(UV)을 흡수하고 케라티노사이트 및 멜라닌세포의 생리에 유해한 유해한 활성산소종을 소멸시킨다(Costin and Hearing, 2007). 피부 보호 외에도 멜라닌은 머리카락, 피부 및 눈의 색상을 결정합니다. 그것의 비정상적인 내용이나 분포는 백색증, 주근깨, 기미와 같은 심미적 문제를 일으킬 수 있다(Briganti et al., 2003; Lee et al., 2015).

특히 하얗고 티 없는 피부가 아름다움과 고귀함을 상징하는 아시아에서 미용 목적의 피부 미백제의 사용이 급속히 증가하고 있습니다. 하이드로퀴논, 알부틴 및 코지산을 포함하여 많은 피부 미백 물질이 치료 및 미용 목적으로 개발 및 사용되었습니다. 그러나 이러한 물질에 장기간 노출되면 종종 피부 자극, 흑색증, 접촉성 피부염과 같은 부작용이 발생합니다(DeCaprio, 1999; García-Gavín et al., 2010). 따라서 보다 안전하고 강력한 미백제가 요구된다(Zhu and Gao, 2008; Atanasov et al., 2015; Aydogmus-Ozturk et al., 2018).

연구자들은 새로운 2차 대사산물을 발견하기 위해 흥미로운 구조 발판을 가진 생물 활성 화합물의 비옥한 공급원인 독특한 해양 환경의 미생물에 점점 더 많은 관심을 기울이고 있습니다(Haefner, 2003; Fenical 및 Jensen, 2006).

생체 활성 해양 천연 제품에 대한 검색의 일환으로 냉수에 서식하는 박테리아인 Streptomyces sp. SCO-736는 남극 해안의 해양 퇴적물에서 분리되었습니다. 이 박테리아는 세포 주기 정지를 유도하여 A549, H1299 및 U87 암 세포에 세포 독성이 있는 페닐기를 가진 남극 삼환식 지자네형 세스퀴테르펜을 생성했습니다(Kim et al., 2018). 또한, 이 균주의 배양액을 HPLC-UV 유도 분리하여 새로운 생리활성 화합물인 소행성을 산출했습니다(1, 그림 1). 여기에서 우리는 새로운 종류의 피부 미백제 개발에 대한 통찰력을 제공하기 위해 소행성의 격리, 구조 설명 및 항 색소 활성에 대한 세부 정보를 보고합니다.

재료 및 방법

일반 실험 절차

광학 회전은 5- cm 셀이 있는 Kruss Optronic P{{0}} 편광계(Krüss Optronic, Hamburg, Germany)를 사용하여 결정되었습니다. UV 스펙트럼은 0.1cm의 경로 길이를 사용하여 UV-visible spectrophotometer(1260 Infinity Series, Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)로 획득했습니다. IR 스펙트럼은 Varian Scimitar Series 분광계(Agilent Technologies)로 측정되었습니다. NMR 스펙트럼은 Android용 중수소화 디메틸 설폭사이드(DMSO-d6)를 사용하여 800 MHz Varian Inova 분광계(Agilent Technologies)로 획득했습니다. 고해상도 고속 원자 충격 질량 분석기(HRFABMS) 분석은 JEOL JMS-AX505WA 시스템(JEOL, Tokyo, Japan)을 사용하여 수행되었습니다. 분획을 Waters 616 4차 HPLC 펌프(Waters, Milford, MA, USA) 및 Waters 996 광다이오드 어레이(PDA) 검출기(Waters)로 정제하였다. -멜라닌 세포 자극 호르몬(-MSH), 알부틴 및 DMSO는 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO, USA)에서 구입했습니다. 세포 배양 배지 및 제제는 Thermo Scientific(Waltham, MA, USA)에서 제공하였다.

균주 분리 및 발효 

방선균 균주 SCO-736는 남극 해안의 해양 퇴적물에서 분리되었으며 99.7%의 유사성을 가진 Streptomyces 속에 속하는 것으로 확인되었습니다. 그것의 16s rRNA 유전자 서열은 GenBank에 기탁되었다(수탁 번호 KY087980). 이 박테리아 균주는 100 2에서 배양되었습니다.5-L Ultra Yield Flask, 각 플라스크에는 1L의 배양 배지(가용성 전분 10g/L, 효모 2g/L, 4g/L)가 들어 있습니다. 펩톤 10g/L, CaCO3 10g/L, KBr 20g/L, 자연 해수 750mL에 용해된 Fe2(SO4)3·4H2O 8g/L 및 증류수 250mL), 25도 이하 150rpm으로 진탕. 7일 후, 브로스를 에틸 아세테이트(EtOAc, 전체 100ℓ)로 추출하여 3.5g의 EtOAc 추출물을 얻었다.

추출 및 정제 

EtOAc 추출물을 소량의 메탄올(MeOH)에 용해하고 염화메틸렌에서 10%에서 100% MeOH까지의 단계적 구배로 용리하는 실리카 진공 컬럼 크로마토그래피를 통해 분별했습니다. 10% MeOH(618mg)를 포함하는 분획은 48% 수성 아세토니트릴(Watchers 120 ODS-BP, 250×10mm, 5µm, 2.0mL/분, UV=210nm)을 포함하는 역상 HPLC에 적용되었습니다. 유지 시간이 30분인 소행성(1, 6.7mg)을 제공합니다.

안타로이드(1): 갈색 오일; [ ]D 21 + 19.8(c0.45, MeOH); UV(MeOH) λmax(log ε) 225(4.1), 245(3.6), 310(3.2) nm; IR(KBr) νmax 3365, 2936, 2872, 2348, 1660, 1475, 1376, 1197, 761 cm-1; 1H, 13C 및 2D-NMR(800MHz, DMSO-d6), 표 1 참조; HRFABMS [M + H] + m/z 362.1972(C20H28NO5 + 에 대한 계산치, 362.1962).

세포 배양

C57BL/6 마우스의 B16F10 세포주는 ATCC(Manassas, VA, USA)에서 구입했습니다. 세포는 항생제(페니실린 A 100U/mL 및 스트렙토마이신 100U/mL)와 10% 태아 소 혈청(FBS)이 보충된 페놀 레드가 없는 Dulbecco's Modified Eagle's Medium(DMEM)의 표준 배양 조건에서 유지되었습니다. 5% CO2를 포함하는 습한 대기에서 37도. 80% 세포 융합에서 부착 세포를 트립신 용액(Hyclone, South Logan, UT, USA)을 사용하여 분리하였다.

멜라닌 분석

실험 하루 전, B16F10 세포를 48-웰 플레이트에 2×104개 세포/웰로 시딩하였다(Kim et al., 2017a). 혈청이 결핍된 세포를 0.5% DMSO와 200nM -MSH를 포함하는 배양 배지에서 다양한 농도의 소행성에 72시간 동안 노출시켰고, -MSH는 멜라닌 합성을 유도하는 데 사용되었습니다. -MSH와 알부틴만을 처리한 세포를 각각 음성대조군과 양성대조군으로 사용하였다. 세포 내부의 멜라닌을 200 μL의 1M NaOH에 60도에서 1시간 동안 암실에서 용해시킨 후 마이크로플레이트 판독기(Spectra max 190, Molecular Devices, Sunnyvale)를 사용하여 405 nm에서 흡광도 측정을 통해 총 멜라닌 함량을 평가했습니다. , 캘리포니아, 미국).

세포 생존율 분석

{{0}}(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide(MTT)를 사용하여 B16F1의 생존 가능성을 평가했습니다. 0 세포(Song et al., 2018). MTT의 미토콘드리아 감소를 분석하기 위해 세포를 37도에서 2시간 동안 DMEM에서 0.5 mg/mL MTT 용액 0.25 mL와 함께 배양했습니다. 청색 포르마잔 염료를 300 μL의 DMSO에 30분 동안 녹인 후 상층액 150 μL를 취하여 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 모든 측정은 3중으로 수행되었습니다. 결과는 음성 대조군(DMSO 처리된 세포)의 결과로 정규화되었으며, 대조군 값을 100%로 하여 각 소행성 농도의 세포 생존율을 비교했습니다.

실시간 전사 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)

소행성이 멜라닌 생성 관련 유전자의 발현에 미치는 영향을 확인하기 위해 실시간 전사 PCR 기술을 채택했습니다. B16F10 세포는 소행성 유무에 관계없이 -MSH로 처리되었습니다. 24시간 배양 후, RNeasy Plus Mini Kit(Qiagen, Germantown, MD, USA)를 사용하여 전체 RNA를 분리했습니다. tyrosinase mRNA 수준을 결정하기 위해 qPCR 기계(Applied Biosystem, Grand Island, NY, USA)를 사용하여 oligo dT(Elpis-Biotech, Seoul, Korea)가 포함된 1,250 ng의 총 RNA로 cDNA를 증폭했습니다. PCR 프라이머의 서열은 다음과 같다. Tyrosinase 5'- ATC GGC CAA CGA TCC CAT TT -3'(정방향) 및 5'- TAG GTG CAT TGG CTT CTG GG -3'(역방향). TRP-1 5'- CTT TCT CCC TTC CTT ACT GG-3'(앞으로) 및 5'-TCG TAC TCT TCC AAG GAT TCA-3'(뒤로). TRP-2 5'- TTA TAT CCT TCG AAA CCA GGA – 3'(앞으로) 및 5' – GGG AAT GGA TAT TCC GTC TTA – 3'(뒤로). 주기 매개변수는 50도에서 2분, 95도에서 10분, 95도에서 15초 동안 40주기, 50도에서 1분 동안이었습니다.

통계 분석

차이의 통계적 유의성은 Student's t-test 또는 ANOVA에 이어 Bon Ferroni 사후 분석에 의해 평가되었습니다. 대조군 값과 크게 다름: *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001.

결과

화학 구조 해명

Antaroide는 갈색 오일로 분리되었으며, 그 분자식은 m/z 362.1972 [M + H]에서 ( 플러스 )-HRFABMS 슈도분자 이온 피크의 분석에 기초하여 C2{{20}}H27NO5로 추론되었습니다. 플러스 . IR 스펙트럼은 아민(3,365cm-1)과 케톤기(1,660cm-1)의 존재를 보여주었습니다. 1 H NMR 스펙트럼은 1,2-이치환된 벤젠 양성자 [H-3 (δH 7.99, 1H, d, J=8.0 Hz), H{{21 }} (δH 7.41, 1H, dd, J=8.0, 8.0 Hz), H-5 (δH 7.79, 1H, dd, J{{ 33}}.0, 8.0Hz), H-6 (δH 7.95, 1H, d, J=8.0Hz)], 하나의 이중선 [H-20 (δH 0.92, 3H, d, J=6.8 Hz)] 및 하나의 메틸 단일선 [H-19 (δH 2.04, 3H, s)]. 1 H, 13C 및 HSQC 분광 데이터는 2개의 메틸 [C-19 (δC 27.9), C-20 (δC 15.7)], 7개의 메틸렌 [C-9 (δC 29.0) , C-10 (δC 28.5), C-12 (δC 36.3), C-13 (δC 22.6), C-14 (δC 29.1), C{{76} } (δC 26.1), C-16 (δC 31.8)], 4메틴 sp2 [C-3 (δC 129.7), C-4 (δC 125.7), C-5 (δC 135.6), C-6 (δC 120.9)], 1개의 메탄 sp3 [C-17 (δC 45.9)], 3개의 카르보닐 [C-1 (δC 161.1), C{{ 102}} (δC 172.2), C-18 (δC 211.8)], 2개의 4차 sp2 [C-2 (δC 116.3), C-7 (δC 136.0)], 1개의 4차 sp3 탄소 [C-11 (δC 97.2)] (표 1).

2D NMR 결과의 해석을 통해 소행성의 구조를 정의할 수 있었습니다. COZY 크로스 피크(H- 9/H-10 및 H-12/H-13/H-14/H-15/H{ {8}}/H-17/H{{10}})는 각각 2개와 7개의 탄소 단위로 구성된 2개의 스핀 시스템을 공개했습니다. acetyl group은 methyl singlet H-19에서 C-18까지의 장거리 HMBC 신호를 기반으로 식별되었습니다. C-17에 대한 이 아세틸 그룹의 부착은 H-19에서 C-17로 그리고 H-20에서 C{{19}로의 3결합 HMBC 신호에 의해 확인되었습니다. }. 각각 C-2 및 C-9에서 카보닐 그룹 C-1 및 C-8의 연결성도 H{의 3결합 HMBC 신호를 기반으로 설정되었습니다. {25}}에서 C-1로, H-10에서 C-8로. H-12 및 H-10에서 C-11로의 장거리 HMBC 상관관계는 C-10/C-11/C-12 첨부를 허용했습니다. . COSY 크로스 피크(H-3/H-4/H-5/H-6)는 C{{43} } C-7(δC 136.0) 및 C-8(δC 172.2)의 탄소 화학적 이동에 따라 NH를 통해. C-1(δC 161.1) 및 C-11(δC 97.2)의 탄소 화학적 이동은 이러한 탄소가 분자의 산소 원자를 통해 부착되어야 함을 시사했습니다. 마지막으로, C-11의 화학적 이동과 소행성의 분자식은 C-11에 수산기의 부착을 드러냈습니다. 따라서 소행성의 전체 구조는 그림 2와 같이 결정되었다.

소행성의 입체 화학을 결정하기 위해 먼저 전자 원편광 이색성(ECD) 실험을 수행했습니다. 불행하게도, 소행성은 조사된 파장 범위에서 중요한 코튼 효과를 나타내지 않았습니다(보충 그림 6). 문헌에 할당된 입체 화학이 있는 관련 화합물이 없기 때문에 C-17의 입체 중심에 대한 절대 구성을 결정할 수 없습니다.

생체활성

해양 자원에서 추출한 다양한 천연 제품이 화장품 용도로 검토되었습니다(Kim et al., 2017a). 미백제로서 소행성의 적용 가능성을 평가하기 위해 -MSH 자극된 B16F10 마우스 흑색종 세포를 사용하여 멜라닌 생성에 미치는 영향을 연구했습니다.

Antaroide는 B16F10 세포의 세포 내 멜라닌 함량을 용량 의존적으로 감소시키는 강력한 항멜라닌 생성 활성을 보였다. 잘 알려진 피부 미백제인 알부틴과 비슷한 수준이었으며, 세포외 멜라닌 방출은 영향을 받지 않았습니다(그림 3).

현미경 관찰 결과 -MSH에 의해 활성화된 B16F10의 수상돌기 형성이 약화되어 소행성에 의한 멜라닌 세포 활성화 억제가 확인되었습니다(그림 4). 같은 실험에서 세포 생존력을 평가한 결과 소행성의 항멜라닌 생성 효과가 세포 독성 때문이 아닌 것으로 나타났다(그림 5). 실시간 PCR을 통해 tyrosinase, TRP-1 및 TRP-2와 같은 멜라닌 생성에 대한 주요 효소의 mRNA 발현을 평가하여 소행성의 항멜라닌 생성 활성의 기본 메커니즘을 추가로 조사했습니다(그림 6). ). 결과는 소행성이 이러한 멜라닌 생성 효소의 발현을 억제할 수 있음을 시사했습니다.

논의

천연 제품은 새로운 스캐폴드와 작용 방식으로 생리활성 물질을 개발하기 위한 통찰력을 제공할 수 있습니다. 락톤 및 락탐 부분을 모두 갖는 9원자 2차 대사산물은 이전에 중간 크기의 헤테로사이클 천연 제품에서 보고된 적이 없습니다. 중간 크기의 락톤 또는 락탐을 포함하는 천연 제품은 오랫동안 합성 분야에서 도전적인 목표였습니다(Shiina, 2007; Ferraz et al., 2008). 특히 halicholactones(Niwa et al., 1989), topsentolides(Luo et al., 2006), antimycins(van Tamelen et al. , 1961). 9원자 lactones, halicholactones 및 topsentolides는 해양 해면체에서 분리되었으며, 9원자 dilactones 및 antimycins은 Streptomyces sp.에서 분리되었습니다. 더욱이, 그러한 화합물의 방법론 개발은 더 큰 락톤 친척에 비해 바람직하지 않은 동역학 및 열역학적 요인으로 인해 어려움에 직면했습니다(Dräger et al., 1996; Parenty et al., 2013). 링 시스템에서 락톤 및 락탐 모이어티의 공존은 에리스로마이신으로부터 합성적으로 제조된 15-멤버 아잘라이드에서만 관찰되었습니다(Mutak, 2007). 지금까지 보고된 락톤 및 락탐 부분을 가진 9원 천연 생성물의 제한된 수를 감안할 때 소행성은 이러한 종류의 화합물의 전례 없는 예입니다.

멜라닌은 tyrosinase, TRP-1, TRP{2}}와 같은 멜라닌 생성 효소에 의해 L-티로신으로부터 합성된다(Lee et al., 2013, 2015). 티로시나아제는 멜라닌 세포에서 멜라닌 생성 억제의 핵심이기 때문에 티로시나아제의 억제제는 화장품의 피부 미백제로 유망한 후보로 간주되었습니다(Pillaiyar et al., 2017). 그러나 하이드로퀴논, 진달래 또는 라즈베리 케톤과 같은 티로시나제 억제제는 멜라닌 세포 완전성에 영향을 미쳐 백혈병과 같은 부작용을 일으킬 수 있습니다(Kim et al., 2016, 2017b, 2019). 따라서 새로운 작용기전의 새로운 피부미백제와 새로운 스캐폴드가 요구된다. 최근 많은 연구에서 멜라닌 생성 효소의 전사 조절을 통해 항멜라닌 생성 활성을 나타내는 천연 물질이 보고되었다(Kim et al., 2017a). 본 연구는 소행성의 항멜라닌 생성 활성이 tyrosinase, TRP-1 및 TRP-2의 mRNA 수준을 조절하여 작용하여 피부 미백제로서의 잠재력을 나타내므로 추가 조사가 필요함을 밝혔습니다. 미래.

이해 상충

선언할 이해 상충이 없습니다.

감사의 말

이 연구는 과학기술정보통신부가 지원하는 한국연구재단의 기초과학연구사업의 지원으로 연구비 지원 NRF-2019R1F1A1059033(to Yang I), 2018R1A5A2025286(to Lim KM), 2017R1D1A1B03028172로 수행되었습니다. (남수재에게).

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