추상적인: Circulating osteoprotegerin(OPG)은 만성신장질환(CKD)과 밀접한 관련이 있는 심혈관 합병증의 바이오마커입니다. 투석 전 CKD 환자에서 순환 OPG 수치와 방문 간 혈압 변동성(BPV) 사이의 연관성을 조사하기 위해 1기부터 투석 전 5기까지의 CKD 피험자 총 1,855명을 대상으로 코호트를 분석했다. 장기 방문 간 BPV는 수축기 및 확장기 혈압(SBP 및 DBP)의 평균 실제 변동성(ARV), 표준 편차(SD) 및 변동 계수(CoV)에 의해 결정되었습니다. SBP의 ARV(조정된 계수 0.143, 95% 신뢰 구간 0.021~0.264)는 혈청 OPG 수치와 유의한 관련이 있었습니다. SBP의 SD 및 CoV는 다변량 선형 회귀 분석에서 혈청 OPG 수준과 유의한 관련이 없었지만 제한된 큐빅 스플라인은 모든 ARV, SD 및 CoV와 혈청 OPG 수준의 선형 상관 관계를 시각화했습니다. 혈청 OPG 수치와 DBP 변동성 사이의 연관성은 유의하지 않았습니다. 하위 그룹 분석에서 혈청 OPG와 BPV의 연관성은 Charlson comorbidity index가 3 이하인 피험자와 당뇨병 병력이 없는 피험자에서 더 두드러지는 것으로 나타났습니다. 결론적으로, 순환하는 OPG 수치는 투석 전 CKD 환자의 장기 방문 간 BPV와 잠재적으로 관련이 있습니다.

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1. 소개

혈압 변동성(BPV)은 평균 혈압(BP)과 독립적으로 일반 인구[1-3]에서 CV 이벤트 및 모든 원인 사망률의 위험을 예측하기 때문에 심혈관(CV) 결과의 새로운 대리자입니다. 만성 신장 질환(CKD) 환자 중 장기 방문 BPV는 또한 불리한 CV 결과와 관련이 있습니다[4]. 또한 방문 대 방문 BPV는 고혈압 환자의 CKD 발병 위험을 증가시키고 [5] CKD 환자의 신기능 저하를 가속화합니다 [6-8]. CV 사건이 신기능 저하 환자의 주요 사망 원인이라는 점을 감안할 때[9], 만성 BPV의 예측은 CKD 환자 관리에서 점점 더 중요해지고 있습니다.

Osteoprotegerin(OPG)은 수용성 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 수용체[11]에 속하는 핵 인자 kappa-B 리간드(RANKL)의 수용체 활성제의 유인 수용체입니다[10]. OPG는 파골세포의 RANKL 매개 분화와 성숙한 파골세포의 활성화 및 생존을 억제하여[11] 골교체 조절에 중추적인 역할을 합니다. 순환 OPG 수치는 죽상경화성 식이요법의 시작과 함께 증가하는 반면, 외인성 OPG 주사는 혈관 석회화를 억제합니다[12-14]. 이는 순환 OPG가 CKD와 밀접한 관련이 있는 죽상동맥경화증의 중재자가 아닌 바이오마커임을 나타냅니다. 이전 연구에서는 높은 혈청 OPG 수치가 CKD 환자에서 관상동맥 석회화의 존재[15] 및 중증도[16]와 관련이 있음을 입증했습니다. 이와 관련하여 상승된 순환 OPG 수치는 CKD 환자의 심혈관[17,18] 및 모든 원인[19,20] 사망률의 예측 인자로 제안되었습니다. 혈청 OPG 수치는 말기 신질환 환자의 말초 동맥 질환, 동맥 경직 및 동맥 석회화와 양의 상관관계가 있습니다[21-24]. 더욱이, 신장 이식은 순환하는 OPG 수준을 감소시키고[25], 혈청에서 초기 이식 후 순환하는 OPG 수준은 최대 8년까지 환자의 장기 생존을 예측합니다[26]. 신부전. 그럼에도 불구하고 순환 OPG 수치와 BPV 사이의 연관성은 특히 CKD 환자에서 아직 검증되지 않았습니다.

우리는 여기에서 투석 전 CKD 환자에서 순환 OPG 수치와 장기 방문 BPV 사이의 연관성을 조사했습니다. 다양한 BPV 지표를 활용하여 혈청 OPG 수치와 BPV 사이의 선형 상관 관계를 집중적으로 조사했습니다. 우리는 또한 혈청 OPG 수치와 BPV의 연관성이 임상 상황에 의해 수정되었는지 여부를 다루기 위해 하위 그룹 분석을 수행했습니다.

2. 재료 및 방법

2.1. 연구 설계

KNOW-CKD(Korean Cohort Study for Outcomes in Patients with Chronic Kidney Disease)는 전국 9개 3차 종합병원을 대상으로 한 전향적 코호트 연구이다[27]. 자발적으로 정보에 입각한 동의를 제공한 1기부터 투석 전 5기까지의 만성콩팥병 환자가 등록되었습니다. 이 연구는 헬싱키 선언의 원칙에 따라 수행되었으며 연구 프로토콜은 참여 센터의 기관 검토 위원회에서 승인되었습니다. 총 2238명의 피험자가 종적으로 추적 관찰되었습니다. (그림 1). BP의 기준선 측정이 없는 사람, 3회 미만의 추적 기간 동안 여러 번 BP 측정이 있는 사람, 혈청 OPG 수준의 기준선 측정이 없는 사람을 제외하고 최종적으로 총 1855명의 대상자가 분석에 포함되었습니다. 평균 추적기간은 6.124년이었다.

2.2. 참가자의 데이터 수집

연령, 성별, 동반이환 상태 및 약물 이력(안지오텐신 전환 효소 억제제/안지오텐신 II 수용체 차단제(ACEi/ARBs), 이뇨제, 총 항고혈압제 수, 스타틴)을 포함하여 적격한 모든 참가자로부터 인구 통계학적 정보를 수집했습니다. 훈련된 직원이 연구 참가자의 키와 몸무게를 측정했습니다. 체질량 지수(BMI)는 체중을 키의 제곱으로 나눈 값으로 계산되었습니다. 헤모글로빈, 알부민, 총 콜레스테롤, 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C), 트리글리세리드(TG), 공복 혈당, 고감도 C -반응성 단백질(hs-CRP), 25-하이드록시비타민 D(25(OH) 비타민 D) 및 기준선에서의 크레아티닌 수치. 추정 사구체 여과율(eGFR)은 CKD-EPI(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) 방정식으로 계산했습니다[28]. 소변 알부민 대 크레아티닌 비율은 무작위, 바람직하게는 2차 배뇨, 반점 소변 샘플에서 측정되었습니다. 24시간 소변 단백질 배설도 측정되었습니다.

2.3. 혈청 OPG 농도 측정

혈청 OPG 농도는 중앙 실험실(Lab Genomics, 성남, 한국)에서 효소 결합 면역흡착 분석 키트(BioVendor R&D, Brno, The Czech Republic)를 이용하여 측정하였다 [29]. 분석 내 변이 계수는<4.9% and inter-assay coefficients of variations were <9.0%. Mean values of the duplicated assay were used for reporting results.

2.4. 장기 방문 방문 BPV 결정

BP는 0, 6, 12개월에 5분 동안 앉은 상태에서 휴식을 취한 후 전자혈압계로 측정했고 그 후 최대 8년 동안 매년 측정했습니다. 장기 방문 간 BPV는 방문 간 수축기 및 확장기 혈압(SBP 및 DBP)의 평균 실제 변동성(ARV), 표준 편차(SD) 및 변동 계수(CoV)에 의해 결정되었습니다. 연구 참가자의 혈압 측정 횟수 중앙값은 7회였습니다.

2.5. 연구 결과

혈청 OPG 농도(pmol/L)에 따른 SBP와 DBP의 ARV(in mmHg), SD(in mmHg), CoV의 변화를 분석하였다. SBP의 ARV는 혈청 OPG 수준과의 상관성이 가장 강했기 때문에(Pearson r {0}.195, p < 0.001) 1차 분석에 사용되었고, 나머지는 2차 분석에 사용되었습니다.

2.6. 통계 분석

연속 변수는 평균 ± 표준 편차 또는 중앙값[사분위수 범위]로 표현되었습니다. 범주형 변수는 참가자 수와 백분율로 표시되었습니다. 기술 분석을 위해 Student's t-test 또는 일원 분산 분석 및 χ2 테스트를 각각 연속 및 범주형 변량에 사용했습니다. 데이터가 누락된 피험자는 추가 분석에서 제외되었습니다. 다변량 선형 회귀 분석을 사용하여 혈청 OPG 수치와 BPV 사이의 연관성을 정의했습니다. 모델은 연령, 성별, Charlson comorbidity index, 흡연 이력, BMI, SBP, DBP, 약물(ACEi/ARB, 이뇨제 사용, 항고혈압제 수, 스타틴), 헤모글로빈, 알부민, HDL-C, 공복 혈당, 25(OH) 비타민 D, hs-CRP 수치, eGFR 및 24시간 소변 단백질. 다변량 선형회귀모형의 결과는 베타계수와 95% CI로 나타내었다. 제한된 큐빅 스플라인을 사용하여 연속 변수로서의 혈청 OPG 수준과 BPV 지수에 대한 조정된 베타 계수 사이의 연관성을 시각화했습니다. 양면 p 값<0.05 were considered statistically significant. Statistical analysis was performed using SPSS for Windows version 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) and R (version 4.1.1; R Project for Statistical Computing, Vienna, Austria).

3. 결과

3.1. 기준선 특성

기본 특성을 다루기 위해 연구 참가자를 혈청 OPG 수준에 따라 사분위수로 나누었습니다(표 1). 평균 연령은 각각 1사분위수(Q1)와 4사분위수에서 가장 높았습니다. 반대로 남성의 섹스 빈도는 1분기에 가장 높았습니다. 1분기 대부분의 대상자(94.8%)가 Charlson 상품 지수가 3 이하인 반면 Charlson 상품 지수가 4 이상인 대상자의 빈도는 Q4에서 상대적으로 높았습니다. 이전에 DM 및 관상 동맥 질환의 병력이 있는 피험자의 빈도는 4분기에 유의하게 높았지만, 부정맥의 병력 및 상시 흡연의 빈도에는 사분위수 그룹 간에 유의한 차이가 없었습니다. 혈청 OPG 수치가 높을수록 DM 환자의 비율이 증가한 반면, 사구체신염 또는 다낭성 신장질환 환자의 비율은 혈청 OPG 수치가 높을수록 감소하였다. ACEi/ARB 사용 빈도는 그룹 간에 유의한 차이가 없었지만 이뇨제 사용, 3가지 이상의 항고혈압제 사용 및 스타틴 약물 사용이 4분기에 더 자주 관찰되었습니다. BMI도 그룹 간에 크게 다르지 않았습니다. SBP는 1분기부터 4분기까지 점진적으로 증가하는 반면, DBP는 그룹 간 유의한 차이에도 불구하고 혈청 OPG 수준과 명확한 상관관계를 보이지 않았습니다. 헤모글로빈과 알부민 수치는 각각 1분기와 4분기에 가장 높았고 가장 낮았습니다. 총 콜레스테롤, LDL-C 및 TG 수치는 4분기에 가장 높았고 HDL-C 수치는 4분기에 가장 낮았습니다. 공복 혈당과 hs-CRP 수치는 4분기에 가장 높았고, 25(OH) 비타민 D 수치는 4분기에 가장 낮았습니다. 24시간 소변의 단백뇨와 단백뇨의 알부민 대 크레아티닌 비율은 모두 Q4에서 가장 높았습니다. eGFR도 4분기에 상당히 낮았습니다. 따라서 CKD가 진행된 피험자는 Q4에서 더 자주 관찰되었습니다. 종합하면, 높은 혈청 OPG 수치는 CKD 환자의 해로운 임상 특징과 관련이 있습니다.

3.2. CKD 환자에서 혈청 OPG 수치와 BPV의 연관성

혈청 OPG 수준에 의한 사분위수 그룹 간의 SBP 가변성을 비교하기 위해 편도 분산 분석을 수행했습니다(그림 2). SBP의 모든 ARV, SD 및 CoV는 혈청 OPG가 증가함에 따라 유의하게 증가했습니다. DBP의 ARV와 CoV도 4분기에 가장 높았습니다(그림 S1). 혈청 OPG 수치와 수축기 혈압 사이의 독립적인 연관성을 확인하기 위해 다변량 선형 회귀 모델을 분석했습니다(표 2). 모든 과목의 분석에서 SBP의 ARV(조정 계수 0.143, 95퍼센트 신뢰 구간(CI) 0.{{10}}21 ~ {{21} }.264, p= 0.021)는 혈청 OPG 수치와 유의한 관련이 있었다. 혈청 OPG 수치와 DBP 가변성 사이의 연관성은 BPV 지수에 관계없이 유의하지 않았습니다(표 S1). 혈청 OPG 수준과 SBP 가변성 사이의 연관성을 시각화하기 위해 제한된 입방 스플라인을 구성하여 혈청 OPG 수준과 SBP의 ARV 사이에 엄격한 선형 상관 관계를 밝혔습니다(그림 3). SD(조정 계수 0.074, 95퍼센트 CI -0.018 ~ 0.165, p= 0.113) 또는 SBP의 CoV(조정 계수 0.{ {26}}, 95% CI 0.000 ~ 0.000, p= 0.203)는 다변량 선형 회귀 모델에서 혈청 OPG 수준과 유의한 관련이 없었습니다(표 2 ), 제한된 입방 스플라인은 선형 상관 관계를 보여주었습니다(그림 S2).

3.3. 민감도 분석

연구 결과를 입증하기 위해 정상 신장 기능에 가까운 것으로 간주되는 CKD 1기(n=312) 대상자를 제외하여 민감도 분석을 수행했습니다(표 3). 다변량 선형 회귀 분석에서 혈청 OPG 수치가 SBP의 ARV와 강력하고 유의미한 연관성이 있는 것으로 나타났습니다(조정 계수 0.143, 95% CI 0.008 ~ 0.277, p{{10}}.038). 또한, 혈압 측정 빈도가 적어 혈압이 과도하게 높아질 가능성이 있는 사람을 배제하기 위해 5회 이상(n= 1502) 혈압을 측정한 대상자만 포함하여 혈청 OPG 수치와 혈압의 연관성을 분석하였다. BPV. 분석 대상자의 수가 감소했음에도 불구하고 혈청 OPG 수치는 SD(조정 계수 0.149, 95% CI 0.034에서 {{37} }.264, p=0.011) 및 CoV(조정 계수 0.001, 95% CI 0 .000 ~ 0.002, p=0.025), ARV(조정 계수 0.096, 95퍼센트 CI -0.022 ~ 0.264, p=0.096), SBP(표 S2). BP를 5회 이상 측정한 피험자 중 혈청 OPG 수치는 ARV와 유의한 연관성이 없었습니다(조정 계수 0.071, 95% CI -0.036 ~ 0.178, p=0.196). , SD(조정 계수 0.072, 95% CI -0.010 ~ 0.155, p=0.086) 및 CoV(조정 계수 0.001, 95% CI 0.000 ~ 0.002, p=0.055) DBP(표 S3). 전반적으로, 민감도 분석은 투석 전 CKD 환자의 혈청 OPG 수치가 BPV와 유의미하게 연관되어 있음을 확인했습니다.

3.4. 부분군 분석

혈청 OPG 수치와 BPV의 연관성이 임상 상황에 따라 수정되는지 여부를 확인하기 위해 하위 그룹 분석을 수행했습니다. 하위 그룹은 연령별로 계층화되었습니다(<60 or ≥60 years), gender (male or female), Charlson comorbidity index (≤3 or ≥4), BMI (<23 or ≥23 kg/m2 ), history of DM (without or with), eGFR (≥45 or <45 mL/min/1.73m2 ), 24 h  urine protein (<200 or ≥200 mg/g). Although the association between serum OPG level and ARV of SBP was not significantly modified in any subgroups (Table 4), the association of serum OPG level with SD (Table 5) and CoV of SBP (Table S4) was significantly modified by Charlson comorbidity index and history of DM, suggesting that the association of serum OPG with BPV is more prominent in the subjects with Charlson comorbidity index ≤3 and in the subjects without a history of DM. The association between serum OPG level and ARV, SD, or CoV of DBP was not significantly modified in any subgroups (Tables S5–S7).

4. 토론

현재 연구에서 우리는 투석 전 CKD 환자에서 순환 OPG 수치와 장기 방문 간 BPV 사이의 유의미한 연관성을 발견했습니다. 순환 OPG 수치와 BPV 사이의 연관성은 Charlson comorbidity index가 3 이하인 피험자와 DM 병력이 없는 피험자에서 특히 두드러졌습니다.

eGFR이 감소한 피험자에서 혈청 OPG 수치의 상승은 이전에 보고된 바 있습니다[30]. 죽상동맥경화증에서 순환하는 OPG의 역할에 대한 논쟁에도 불구하고, 실험적 연구는 외인성 OPG 치료가 다음과 같은 조건에서 혈관 손상 효과의 기초가 될 수 있는 반응성 산소 종의 생성을 촉진함으로써 내피 및 혈관 평활 세포 기능 장애를 유발한다고 보고했습니다. 고혈압[32], OPG-결핍 마우스의 표현형은 궁극적으로 순환하는 OPG가 죽상동맥경화증의 중재자가 아닌 바이오마커임을 나타냅니다. 이는 OPG 결핍 마우스가 초기 발병 동맥 석회화를 발달시키기 때문입니다[33]. 이러한 맥락에서, CKD 환자에서 높은 혈청 OPG 수치와 관상동맥 석회화[15,16], 심혈관[17,18] 및 모든 원인으로 인한 사망[19,20]의 연관성이 제안되었습니다. 이 연구에서 제시된 혈청 OPG 수치와 장기 방문 간 BPV 사이의 연관성은 순환하는 OPG가 CV 사건의 대용물을 예측하는 바이오마커로서 새로운 역할을 강조합니다. 일반 인구나 말기 신질환 환자에서도 연관성이 유효한지 더 밝혀야 한다.

우리는 순환 OPG 수치와 BPV 사이의 연관성에 대한 정확한 메커니즘을 제시할 수 없었지만 가능한 설명은 동맥 경화에 의해 매개되는 효과입니다. 증가하는 증거는 혈청 OPG 수치가 관상 동맥 석회화뿐만 아니라 혈관 석회화 및 동맥 경화와 관련이 있음을 시사합니다[10,34,35]. 동맥경화는 BPV의 증가와 상당한 상관관계가 있기 때문에[36], 동맥경화는 순환 OPG 수치와 BPV 사이의 연관성을 매개할 수 있다고 추측됩니다.

방문 간 BPV 평가 방법은 다양합니다. SD는 상대적으로 더 쉽고 아마도 더 실용적이지만 혈압 측정의 평균과 상관관계가 있는 경향이 있습니다. 따라서 평균값을 SD로 나누어 계산한 CoV도 방문간 BPV를 결정하는 데 사용되어 왔다[37]. 연속 측정의 절대 차이의 평균으로 정의되는 ARV는 SD보다 상대적으로 낮은 샘플링 빈도에도 불구하고 시계열 변동성을 보다 신뢰할 수 있고 민감하게 표현합니다[38]. 현재 연구에서 분석. BPV의 다른 지표는 비선형 회귀를 기반으로 계산되는 VIM(Variation Independent of the Mean)입니다[39]. VIM은 평균 혈압과 관련이 없기 때문에 VIM이 다른 지표보다 더 나은 혈압 변동성 지표로 간주됩니다. 그러나 VIM은 BPV의 다른 지표(SD, CoV, ARV)와 상당한 차이가 있고 임상적 관점에서 덜 실용적이기 때문에 본 연구에서 VIM을 평가하지 않았다[37].

이 연구에는 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 첫째, 우리는 높은 순환 OPG와 이전에 알려진 불리한 CV 결과 사이의 인과 관계가 높은 BPV에 의해 매개되는지 여부를 분석하지 않았습니다. 둘째, 순환율이 높은 OPG와 BPV의 명확한 연관성에도 불구하고 정확한 메커니즘이 추가로 다루어져야 합니다. 셋째, 결과가 혈청 OPG 수치와 BPV 사이의 독립적인 연관성을 나타내지만, 베이스라인 특성이 혈청 OPG 수치에 따라 현저하게 다르기 때문에 BPV 이외의 요인이 혈청 OPG 수치에 영향을 미칠 가능성을 여전히 배제할 수 없습니다. 넷째, 본 코호트 연구는 한인만을 대상으로 하였기 때문에 본 연구의 자료를 다른 모집단으로 외삽하는 데에는 주의가 필요하다.

5. 결론

결론적으로, 우리는 투석 전 CKD 환자에서 순환 OPG 수치와 장기 방문 간 BPV 사이의 잠재적 연관성을 보고합니다. 순환 OPG 수치와 BPV 사이의 연관성은 Charlson comorbidity index가 3 이하인 피험자와 DM 병력이 없는 피험자에서 특히 두드러집니다.

보충 자료:다음은 https://www.mdpi.com/article/10.3390/jcm11010178/s1에서 온라인으로 볼 수 있습니다. 그림 S1: SBP의 SD 및 CoV에 대한 혈청 OPG의 제한된 입방체 스플라인, 표 S1: 혈청 OPG의 다변량 선형 회귀 분석 DBPV에 대한 수준(pmol/L당), 표 S2: 후속 기간 동안 BP 측정이 5회 이상인 피험자의 SBPV에 대한 혈청 OPG 수준(pmol/L당)의 다변량 선형 회귀 분석, 표 S3: 다변량 선형 추적 관찰 기간 동안 5회 이상 혈압을 측정한 피험자의 DBPV에 대한 혈청 OPG 수준(pmol/L당)의 회귀 분석, 표 S4: ARV에 대한 혈청 OPG 수준(pmol/L당)의 다변량 선형 회귀 분석 다양한 하위 그룹의 SBP, 표 S5: 다양한 하위 그룹에서 SBP의 CoV에 대한 혈청 OPG 수준(pmol/L당)의 다변량 선형 회귀 분석, 표 S6: 다음의 ARV에 대한 혈청 OPG 수준(pmol/L당)의 다변량 선형 회귀 분석 다양한 하위 그룹의 DBP.

저자 기여:개념화, SHS; 방법론, SHS, TRO 및 HSC; 검증, CSK; 공식 분석, SHS; 자원, K.-HO, JL, YKO, JYJ 및 KHC; 쓰기 - 원본 초안 준비, SHS; 쓰기 - 검토 및 편집, SHS; 시각화, SHS; 감독, EHB 및 SWK; 프로젝트 관리, SKM 및 SWK; 자금 조달, K.-HO, HSC 및 SWK 모든 저자는 원고의 게시된 버전을 읽고 이에 동의했습니다.

자금 조달:본 연구는 질병관리본부의 연구사업 지원으로 수행되었습니다(지원금 번호 2011E3300300, 2012E3301100, 2013E3301600, 2013E3301601, 2013E3301602, 2016E3300200, 2016E3300201, 2016E3300202, 2019E320100), 한국연구재단( NRF)는 한국 정부(MSIT)에서 자금을 지원합니다(NRF-2019R1A2C2086276).

기관 검토 위원회 성명서:연구 프로토콜은 각 참여 임상 센터(서울대학교 병원(1104-089-359), 서울대학교 분당병원(B-1106/129–008), 연세대학교 세브란스병원의 임상시험심사위원회(Institutional Review Board)의 승인을 받았습니다. (4-2011-0163), 강북삼성의료원(2011-01-076), 서울성모병원(KC11OIMI0441), 길병원(GIRBA2553), 을지병원(201105-01), 전남국립 대학병원(CNUH-2011-092), 부산백병원(11-091)).

정보에 입각한 동의서:연구에 참여한 모든 피험자로부터 사전 동의를 얻었습니다.

데이터 가용성 진술:저자는 이 기사의 결론을 뒷받침하는 원시 데이터를 과도한 예약 없이 제공할 것입니다.

감사의 말:KNOW-CKD: 연구 그룹 임상 센터. 서울대학교, 안규리, 오국환, 채동완, 진호준, 박혜인, 이승미, 장현화, 조현진. 연세대, 세브란스병원, 최규훈, 한승혁, 유태현, 유미현. 강북삼성병원, 이규백, 진수연. 가톨릭대학교 서울성모병원, 김용수, 김솔지. 가천대학교, 길병원, 정우경, 장유경, 박지혜. 을지대학교, 을지병원. 황영환, 성수아, 소정옥. 전남대학교, 김수완, 이지선. 인제대학교, 부산백병원, 김영훈, 강선우, 김윤진. 역학 및 생물 통계학. 서울대학교 의과대학 예방의학교실, 박병주, 박수경, 이주연. 조정 센터. 서울대학교병원 및 서울대학교 의과대학 의학연구협력센터, 이중엽, 남다연, 강수희, 안희정. 중앙연구실, 서동희, Lab Genomics, 한국, 조대연, Lab Genomics, 한국. 바이오뱅크. 한국바이오뱅크, 질병관리본부, 오송, 대한민국. 질병관리본부, 이덕영, 박혜경(사업책임자), 정은경(사업책임자), 정수연, 안은미, 성실희.

참조

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