신경발달 장애의 자가포식 결핍 3부
Feb 28, 2024
FIP200(Rb1cc1이라고도 함)은 자가포식 유도에 필수적인 유전자입니다. Guan의 그룹은 이전에 FIP200의 고갈이 NSC의 점진적인 손실을 일으키고 생쥐의 출생 후 뇌에서 신경 분화를 손상시키는 것으로 보고했는데, 이는 항산화제 N-아세틸시스테인으로 치료하면 회복될 수 있습니다[58].
최근 몇 년간 유전 연구가 지속적으로 심화되면서 사람들은 유전자와 기억의 관계에 대해 더 깊은 이해를 갖게 되었습니다. 우리 각자는 기억에 어느 정도 유전적 영향을 미칩니다.
어떤 사람들은 뛰어난 기억력을 갖고 태어나는 반면, 어떤 사람들은 쉽게 잊어버리거나 기억하는 데 어려움을 겪을 수도 있습니다. 중요한 것은 우리 몸에 존재하는 다양한 유전자와 그 발현 방식에 있습니다. 이들 유전자 중 일부는 "필수 유전자"로 간주되며 우리의 기억력과 인지 능력에 중요한 역할을 합니다.
특히 연구자들은 필수 유전자가 우리 뇌의 발달과 기능에 영향을 미칠 수 있는 중요한 요소라는 사실을 발견했습니다. 이 유전자는 다양한 방식으로 세포 기능에 영향을 미쳐 인지와 행동에 영향을 미칠 수 있습니다.
또한 필수 유전자는 시냅스를 변경하고 뇌의 대사율을 높이고 뉴런 수를 늘리며 기억력과 학습을 향상시키는 것으로 생각됩니다. 따라서 유전 연구는 기억력과 인지 발달 과정, 그리고 학습과 기억 장애를 다루는 방법을 더 잘 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다.
필수 유전자가 인간 게놈에서 특정 위치를 차지한다는 점은 언급할 가치가 있습니다. 이러한 위치는 인지 및 신경학적 발달과 관련된 영역으로 생각되며 인간의 지능과 기억에 대한 이러한 유전자의 중요성을 보여줍니다.
따라서 필수 유전자는 인간 기억의 필수적인 부분이며 우리의 인지 및 지적 발달에 중요한 역할을 한다고 말할 수 있습니다. 이러한 유전자를 더 잘 이해함으로써 우리는 기억력의 본질에 대한 더 큰 통찰력을 얻을 수 있으며, 기억력과 인지 능력을 향상시키는 방법을 연구하는 데 도움이 됩니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 뇌의 산화 및 염증 반응을 감소시켜 뇌를 보호할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 신경계의 건강. 또한 Cistanche Deserticola는 신경 세포의 성장과 복구를 촉진하여 신경 네트워크의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습 능력, 사고 속도를 향상시키는 데 도움이 될 수 있으며, 인지 기능 장애 및 신경퇴행성 질환의 발병을 예방할 수도 있습니다.
최근 같은 그룹은 소교세포 조절 장애가 FIP200;p53hGFAP 2cKO 생쥐의 FIP{0}}null NSC에서 신경 발생의 손상에 기여한다는 증거를 발견했습니다[59].
기계적으로, 이 연구는 FIP200의 절제가 뇌실하 영역으로의 미세아교세포의 침투 증가와 FIP200의 후속 미세아교세포 활성화로 이어진다는 것을 보여줍니다. p53hGFAP 2cKO 마우스 [59].
소교세포 침윤 및 활성화의 억제는 이들 2cKO 생쥐에서 결함이 있는 신경 발생을 구제할 수 있습니다. 이러한 발견은 FIP{2}}매개 자가포식이 미세아교세포 이동 및 활성화 제어를 통해 출생 후 NSC의 신경 발생을 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 보여줍니다. 배아 신경 발생 외에도 성인 신경 발생도 자가 포식에 의해 조절될 수 있습니다[60].
Notch 신호 전달 경로는 성인의 신경 발생에서 중요한 역할을 합니다. 이전 연구에서는 Notch 신호 전달의 활성화가 성인 뇌에서 NSC의 증식과 분화를 억제한다는 것을 보여주었습니다[62, 63].
Rubinsztein의 그룹은 최근 Notch 신호 전달의 원형질막 상주 수용체인 Notch1이 발생적 자가포식 단백질인 ATG16L1을 통한 자가포식에 의해 분해된다는 것을 보고했습니다. Hes1은 ATG16L1-hypomorph 쥐의 뇌에서 상당히 증가합니다[64]. 그들대조군 마우스와 비교하여 ATG16L1- hypomorph에서 NSC와 더 작은 코르티플레이트레이트의 탈분화를 추가로 보여주었습니다[64]. BrdU 라벨링을 사용하여 그들은 9-11개월 된 대조군에 비해 ATG16L1- hypomorph 생쥐에서 BrdU 양성 세포 수가 유의하게 감소했음을 보여주었습니다 [64]. 그만큼결과는 ATG16L1- 매개 자가포식이 Notch 신호 전달 경로에서 단백질의 분해를 조절함으로써 배아 및 성체 신경 발생을 모두 제어한다는 것을 나타냅니다.
FOXO(Forkhead Box O) 단백질은 여러 세포 신호 전달 경로에 관여하는 유전자 발현 프로그램을 제어하는 보존된 전사 인자 클래스입니다[65]. 이전 연구에서는 성인 NSC의 항상성 및 자가포식 유도 조절에서 FOXO 단백질의 역할이 보고되었습니다.
최근 연구에 따르면 FOXO3는 성인 NSC에서 단백질 항상성을 유지하기 위해 자가포식 경로를 직접 조절하는 것으로 나타났습니다. Wurstet al. 최근 GLAST::CreERT2를 사용하여 성인 NSC에서 FOXO1/3/4의 조건부 녹아웃이 시험관 내 및 생체 내 모두에서 자가포식작용을 손상시킨다고 보고되었습니다[70]. FOXO1/3 결핍은 성인 생성 뉴런의 수상돌기 및 척추 발달의 변화를 가져오고 결국 장기 생존이 손상됩니다[70].
추가 증거에 따르면 자가포식 유도제인 라파마이신은 NSC에서 손상된 자가포식 흐름을 구제할 뿐만 아니라 FOXO1/3/4 결핍이 있는 성인 생성 뉴런의 수상돌기와 척추의 손상된 표현형을 역전시키는 것으로 나타났습니다. 연구 결과는 FOXO 단백질이 성인 신경 발생 동안 자가포식 흐름의 유지를 통해 신경 형태 형성을 조절한다는 것을 나타냅니다.
Autophagy는 시냅스 전 및 시냅스 후 발달과 시냅스 활동을 조절합니다
뉴런은 유기체의 수명 동안 유지되는 유사분열 후 세포입니다. 그러나 뉴런의 시냅스는 매우 역동적이며, 특히 시냅스 성장 속도가 시냅스 발달이 최종적으로 안정화되기 전에 초기 증가와 후속 감소를 경험하기 때문에 초기 생애 동안 더욱 그렇습니다.
시냅스가 발달하는 동안 시냅스의 특성은 변경되고 재구성될 수 있으며, 학습 및 스트레스와 같은 상황에서는 새로운 신경 회로가 개발됩니다.
이용 가능한 증거에 따르면 자가포식은 풍부한 신경 연결의 제거를 촉진하는 과정인 시냅스 형성 및 가지치기에 역할을 한다는 것이 밝혀졌습니다 [71]. 또한, 자가포식은 시냅스 활동을 조절할 수도 있으며, 그 기능은 시냅스 전달과 가소성에 달려 있습니다.
Autophagy는 시냅스 전 및 시냅스 후 발달을 조절합니다
초기 발달 동안, 자가포식은 초기 시냅스 생성 동안 경로 찾기 및 시냅스 소포 클러스터링 형성을 위해 필요합니다 [72-74]. 이전 연구에서는 자가포식 비계 단백질ALFY의 손실로 인해 축삭 유도가 실패하고 마우스 뇌의 발달이 더 이상 성장하지 못하는 것으로 나타났습니다[75].
ATG9의 신경 특이적 고갈은 뇌량 및 전치부 교련을 포함하는 마우스 뇌 영역의 축색돌기의 비정상적인 발달을 초래합니다[73]. C. elegansinterneuron에서 자가포식은 ATG9와 시냅스 소포 키네신 KIF1A/UNC-104 [76]의 조정을 통해 공간적으로 조절되는 시냅스 전 조립과 축색 성장 역학을 제어합니다.
이 개념과 일관되게, Drosophila에서 수행된 이전 연구에서는 Atg1(S. cerevisiae의 ULK1 이종상동체) 돌연변이가 총 신경근 접합부(NMJ) 면적을 감소시키고 시냅스 수를 감소시키는 것으로 나타났습니다[77].
그러나 야생형 Atg1의 과발현은 자가포식에 의존하는 방식으로 NMJsynaptic bouton 수를 증가시킵니다[77]. 시냅스 후 부위에서 자가포식은 시냅스 자루결핍에 관여하는 것으로 나타났습니다. 자가포식의 결과로 과도한 수지상 가시가 발생하여 궁극적으로 자폐증과 유사한 표현형으로 나타납니다[33 ]. 예를 들어 Atg7 발현이 감소된 일차 해마 뉴런 배양은 시냅스 후 풍부함의 지표인 PSD95 밀도가 증가한 것으로 나타났습니다. Tesimilar 결과는 Atg7 녹다운이 있는 마우스 모델에서 나타났습니다[33].
또 다른 연구에서는 자가포식 결핍 뉴런의 NMJ가 시냅스 전 축삭 말단 없이 시냅스 후 주름을 나타냈으며, 이는 비정상적인 시냅스 후 가지치기를 암시합니다[78]. 이러한 결과는 기초 자가포식이 특정 시냅스 후 수용체 분해와 출생 후 척추 가지치기에 중요한 역할을 할 수 있음을 나타냅니다.
Autophagy는 시냅스 활동을 조절합니다
다수의 증거에 따르면 자가포식은 신경전달물질 방출과 신경 가소성을 조절합니다.Marijn Kuijpers et al. 최근에 ER 회전율의 조절 완화로 인해 Atg5knock-생쥐의 일차 해마 흥분성 뉴런에서 신경 전달 및 칼슘 민감도가 크게 증가한 것으로 나타났습니다.
또한, 이전 연구에서는 도파민성 뉴런 특이적 Atg7 녹아웃 마우스를 사용하여 자가포식의 고갈이 도파민 방출 및 재흡수에 매우 큰 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 짝 펄스 자극 후 시냅스 전 회복이 향상되었습니다.
더욱이 라파마이신 치료는 Atg7 DAT::Cre 마우스의 자극 유발 도파민 방출 조각을 감소시켰습니다. 이러한 연구는 신경전달 조절에서 시냅스전 자가포식의 역할에 대한 증거를 제공합니다.
최근 연구에 따르면 자가포식은 발달과 관련된 시냅스 가소성과 기억을 조절하는 것으로 나타났습니다. NMDA 수용체 의존성 장기 우울증(NMDAR-LTD)은 시냅스 가소성의 장기간 지속되는 형태입니다[82]. NMDAR-LTD의 유도는 분해를 위해 시냅스후막에서 후기 엔도솜까지 AMPA 수용체를 제거함으로써 매개됩니다[83]. 이는 신경 발달의 초기 단계에서 유도되는 반면, CNS 발달 동안 성인기에 크게 감소합니다.
성인에서 NMDAR-LTD의 하향 조절은 기억 형성에 생리학적으로 중요합니다. Shen et al. CA1 뉴런의 자가포식 플럭스는 NMDAR-LTD의 유도 단계 동안 일시적으로 감소한다는 사실이 밝혀졌습니다. Autophagy 억제는 세포내이입 재활용의 감소를 일으키고 AMPA 수용체 내재화와 마우스 CA1 뉴런의 시냅스 우울증에 필요합니다.
성인기에 자가포식은 LTD의 유도성을 감소시키기 위해 상향 조절되어 과도한 LTD가 기억 강화에 미치는 악영향을 방지합니다. 또한, Compans et al. 자가포식은 NMDAR-LTD 유도에서 PSD95의 T19-인산화된 형태의 분해에 필요하다는 것을 발견했습니다. 이는 시냅스에서 PSD95의 고갈을 유발하고 결국 단기 가소성을 증가시켜 억제된 시냅스의 신경 반응성을 향상시킵니다[84].
가장 최근의 연구에 따르면 mTOR 의존성 자가포식의 구성적 유도가 후기 장기 시냅스 강화를 위한 두 가지 필수 전사 인자인 CREB 및 CRTC1의 시너지 작용을 방해하여 유도된 NMDAR-LTD의 예방을 구제하는 것으로 나타났습니다[85]. 이러한 발견은 이전에 인식되지 않았던 사실을 드러냅니다. 시냅스 가소성과 기억의 조절에서 자가포식의 기능(그림 1).
결론적 발언
신경 발달과 시냅스 가소성을 조절하는 데 있어 자가포식의 중요한 역할이 강조되고 있다는 증거가 늘어나고 있습니다.
자가포식의 변화는 비정상적인 신경 발달과 뇌의 시냅스 기능 장애를 초래할 수 있습니다. 최근 인간 유전 및 임상 연구에서는 주요 자가포식 관련 유전자의 선천적 돌연변이와 신경발달 장애의 연관성이 확인되었습니다(표 1).
그러나 이 질병에서 자가포식 결핍의 인과관계는 많은 자가포식 관련 유전자와 관련된 비자가포식 기능으로 인해 추가 설명이 필요합니다. 또한 인간 두뇌에서 자가포식 기능을 직접 모니터링하는 것이 어렵기 때문에 자가포식의 특정 역할을 해결하는 것도 매우 어렵습니다. 설치류 모델은 신경 발달 및 분화(예: CNS의 자가포식 유전자 삭제 엔지니어링)에서 자가포식을 위해 지붕을 해부하는 귀중한 도구이지만, 인간과 인간 사이의 자가포식 상동 유전자의 차별화 기능이 주목을 받고 결과 해석이 복잡해질 수 있습니다[86].
가장 최근의 연구에서는 관련이 없는 5명의 가족에서 신경발달 장애가 있는 환자의 두 ATG7 대립유전자 모두에서 열성 및 기능 상실 돌연변이가 확인되었습니다[15]. ATG7 단백질이 전혀 없음에도 불구하고 ATG7의 과오 변이체를 보유한 환자는 인구 기대 수명에 근접했습니다 [15,87]. 대조적으로, Atg7 유전자가 결여된 쥐는 출생 후 조기에 사망합니다.
데이터는 인간이 ATG7 또는 ATG{1}}매개 자가포식의 손실에 훨씬 더 관대함을 시사합니다. 대안적인 설명은 생존 시 ATG7 기능의 손실을 보상할 수 있는 세포 기능이 설치류보다 인간에서 더 강력하다는 것입니다. 인간의 신경 발달에서 ATG{3}}매개 자가포식을 직접 분석하기 위해 향후 실험에서는 해당 돌연변이를 보유하는 인간 뉴런을 사용해야 합니다. 그만큼유도만능줄기세포(iPSC)에서 유래된 인간 뉴런은 자가포식 결핍이 신경발달 질환을 유발하는 메커니즘을 조사하고 자가포식 기능을 회복함으로써 치료 전략을 테스트하는 중요한 모델을 제공할 것입니다.
감사의 말
제안해 주신 Yue 연구실과 Lu 연구실 회원들에게 감사드립니다.
저자의 기여
ZY, JL, ZD가 프로젝트를 구상했습니다. ZD와 XZ는 문헌을 검색하고 원고 초안을 작성했습니다. ZY, JL, ZD 및 XZ는 원고를 편집하고 수정했습니다. 모든 저자는 재무 원고를 읽고 승인했습니다.
자금 조달
이 연구는 중국 과학 기술부 grantMoST-2017YFE0120100, 과학 기술 개발 기금, 마카오 SAR(No. 0110/2018/A3, 0128/2019/A3, 중국), University of Macaugrants( No. MYRG2019-00129-ICMS, 중국)가 Jia-Hong Lu에게 수여되었으며 NIH/R01NS060123 및 R01 R01AG072520이 Zhenyu Yue에게 수여되었습니다.
데이터 및 자료의 가용성
해당되지 않습니다.
윤리 승인 및 참여 동의
해당되지 않습니다.
출판 동의
해당되지 않습니다.
경쟁 관심
저자는 경쟁적 이해관계가 없음을 선언합니다.
작성자 세부정보
중국 마카오 SAR 999078, 마카오 대학교 중국 의학 연구소, 중국 의학 품질 연구 국가 핵심 실험실. 2미국 뉴욕 마운트 시나이 아이칸 의과대학 프리드먼 뇌연구소 신경학과. 3중국 후난성 창사 410008 중남대학교 샹야 병원 노인병학과.
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For more information:1950477648nn@gmail.com
