장내 미생물총과 숙주 면역 사이의 혼선: 염증 및 면역요법에 미치는 영향(1)

추상적인: 장내 미생물과 그 대사산물은 숙주 면역의 발달과 조절에 적극적으로 관여하며, 이는 질병 감수성에 영향을 줄 수 있습니다. 여기에서는 장내 미생물군-면역 축에 대한 최신 연구 발전을 검토합니다. 우리는 산모 각인, 자궁 내 장내 대사체 및 이유 반응과 같은 새로 밝혀진 현상에서 알 수 있듯이 장내 미생물군이 어떻게 신생아 면역 발달의 전환점이 되는지를 자세히 논의합니다. 우리는 대사산물의 단쇄지방산과 2차 담즙산에 중점을 두고 장내 미생물총이 어떻게 선천성 및 적응성 면역을 형성하는지 설명합니다. 우리는 또한 미생물총-면역 축의 붕괴가 어떻게 위장 감염, 염증성 장 질환, 심장대사 장애(예: 심혈관 질환, 당뇨병, 고혈압), 자가면역(예: 류마티스 관절염)과 같은 면역 매개 질환을 초래하는지 포괄적으로 설명합니다. 과민증(예: 천식 및 알레르기), 심리적 장애(예: 불안) 및 암(예: 대장 및 간). 우리는 장내 미생물군을 재구성하는 데 있어 대변 미생물군 이식, 프로바이오틱스, 프리바이오틱스 및 식이성 폴리페놀의 역할과 이들의 치료 잠재력을 더 포괄합니다. 계속해서, 우리는 장내 미생물총이 면역 체크포인트 억제제, JAK 억제제, 항TNF 치료법을 포함한 면역 치료법을 어떻게 조절하는지 조사합니다. 마지막으로 장내 미생물이 면역을 조절하는 방법에 대한 근본적인 이해를 얻기 위해 메타유전체학, 무균 모델 및 미생물 총계 요약에 대한 현재 과제를 언급합니다. 종합적으로, 이 검토에서는 미생물군유전체를 목표로 하는 개입의 관점에서 면역요법 효능을 향상시킬 것을 제안합니다.

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키워드: 장내 미생물총 불균형; 선천면역체계; 적응 면역 체계; 전염병; 암; 염증성 장질환; 대변 ​​미생물 이식

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1. 소개

존 던(John Donne)은 인간과 사회 사이의 관계를 설명하는 사람은 섬이 아니라고 말했습니다[1]. 그러나 이는 인간의 신진대사를 설명할 때도 마찬가지입니다. 다른 모든 동물과 마찬가지로 인간도 태어날 때부터 미생물이 서식하며, 특히 위장관(GIT)과 같은 피부와 점막 표면에 미생물이 서식합니다. GIT는 장내 미생물군으로 알려진 상당한 양의 미생물을 보유하고 있습니다. 이는 박테리아(예: 장내 미생물의 99%가 페르미쿠테스, 박테로이데테스, 프로테오박테리아 및 악티노박테리아로 구성됨), 곰팡이(예: 칸디다), 바이러스(예: 박테리오파지) 및 기생충에 포함되는 5000종 이상의 균형 잡힌 구성입니다. (예: 편모충) [2-8]. 장내 미생물총은 인간 숙주 내부의 '초유기체'처럼 작용하여 음식의 동화를 돕고, 숙주에 영양을 공급하는 대사산물을 생성하고, 감염으로부터 숙주를 보호하며, 장 상피 세포의 기능과 형태를 유지하고, 숙주 면역을 조절합니다[4, 8~12]. 건강한 조건에서 장내 미생물은 균형 잡힌 '유바이오시스' 상태에 있습니다. 그러나 질병이 있는 동안 장내 미생물총은 기회감염 병원체가 만연하거나 유익한 공생균이 감소하거나 둘 다 발생하는 불균형 상태에 들어갑니다. 숙주-미생물총 관계의 아름다움은 미생물이 인간 신진대사의 모든 측면을 형성한다는 사실에 있습니다. 이처럼 장내 미생물군은 소화기 및 피부 질환 외에도 비만, 천식 등의 질병과 파킨슨병 등의 정신 질환의 발병에 영향을 미칠 가능성이 있습니다[13,14]. 숙주 면역과의 장내 미생물 혼선은 생리적 안정성의 주요 특징 중 하나이며 질병 병인의 메커니즘입니다. 면역 체계에는 선천적 면역 체계와 적응성 면역 체계의 두 가지 가지가 함께 작용하여 외부 및 내부 위협으로부터 신체를 보호합니다. 선천성 면역 체계는 '1차 방어선'이며 면역학적 자극에 대해 빠른 비특이적 반응을 제공합니다. 선천성 면역에는 병원체를 포식하고 사이토카인과 케모카인을 분비하는 과립구, 자연 살해 세포, 수지상 세포, 대식세포가 포함됩니다. 더 많은 선천적 면역 세포를 모집하는 것 외에도 사이토카인은 림프구, 즉 특정 병원성 손상에 고유한 항체를 생성하는 B 세포와 T 세포(일반적으로 보조 T 세포, 세포 독성 T 세포 및 조절 T 세포로 분류됨)를 유인합니다. Treg 세포)), 둘 다 적응 면역의 기초를 형성합니다[15,16]. 면역체계의 두 부분은 극도의 과잉 활성화 또는 피로를 피하기 위해 엄격하게 규제되며, 이에 대한 장내 미생물군은 필수 요소입니다(그래픽 요약에 요약됨). 이 리뷰에서 우리는 특정 박테리아 종 및 미생물 유래 대사산물 외에도 장내 미생물 전체가 어떻게 면역 반응을 조절하는지에 대한 심층적인 개요와 논의를 제공합니다. 우리는 장내 미생물군-면역 축이 만연한 만성 염증성 질환에서 어떻게 비정상인지, 그리고 장내 미생물군의 조절이 어떻게 현재의 다른 치료법에 대한 치료법이나 가능한 보조제가 될 수 있는지에 대해 논의합니다.

2. 신생아 면역체계 발달에서 장내 미생물총과 그 대사산물의 역할

신생아의 첫 번째 미생물 집락화는 분만 방식(제왕절개 대 질분만)과 수유(분유 대 모유)에 따라 달라집니다[17-19]. 예를 들어, 분유 수유는 장내 미생물의 다양성을 낮추고 Enterobacteriaceae 및 Enterococcaceae와 같은 병원성 박테리아를 확장시키는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 장내 미생물총 불균형은 괴사성 장염 모델에서 점막 염증 활성을 높이고 병리를 악화시키는 데 기여했습니다[20]. 더욱이, 제왕절개가 특정 미생물 종(예: LPS 발현 박테리아)의 산모에서 신생아로의 전염을 방해할 가능성이 보고되었습니다[21]. 그러나 일반적으로 산모의 장과 입에 존재하는 Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria와 같은 미생물이 태반, 탯줄, 양수에서 발견되기 때문에 신생아 면역 체계는 자궁 내 발달 중에 준비될 수 있습니다. ]. 자궁 내 미생물 군집은 아직 조사 중이지만 Rackaityte et al.의 2020년 기사는 다음과 같습니다. 자궁 내 인간 장에서는 박테리아의 집락화가 제한될 것이라고 제안합니다[24]. 더욱이, 최근 자궁 내 장내 대사체에 대한 증거가 설명되었으며 아미노산(예: 트립토판), 비타민(예: 리보플라빈), 그리고 더 흥미롭게도 장내 미생물 유래 담즙산이 풍부한 것으로 밝혀졌습니다[25]. 위생 가설은 강력한 면역체계를 발달시키기 위해서는 생애 초기에 과다한 미생물에 노출되는 것이 필수적이라고 제안합니다[26]. 자궁 내 발달 동안 태아의 선천성 면역 체계는 Foxp3+ CD4+ Treg 세포에 의해 억제되어 모체 항원에 대한 면역 발달을 방지합니다[12]. 출생 시와 출생 후에 공생 항원은 장 상피의 Toll 유사 수용체(TLR)와 같은 여러 패턴 인식 수용체(PRR)에 의해 인식되어 항균 펩타이드 생산이 감소하고 면역 내성이 확립됩니다. 이와 함께 Paneth 세포는 포스포리파제-2, 리소자임 및 디펜신과 같은 항균 펩타이드를 생산하지만 이러한 분자는 공생균에 대해 작용하지 않고 오히려 기회 감염 병원체로부터 신생아 장을 보호합니다[22,28]. 비피도박테리아종 T 세포 성숙과 같은 유아 면역에 영향을 미치는 주요 공생 중 하나입니다 [29]. 비피도박테리아가 없으면 모유 올리고당 생산이 고갈되고 Th2/Th17 면역 활성화가 더 커지는 것과 관련이 있습니다[30]. 분유를 먹이는 것이 비피도박테리아의 양을 줄이는 것과 관련이 있지만 그 효과는 일시적이라는 점은 주목할 만합니다[31]. 수유 후 새끼는 '이유 반응'이라는 새로 정의된 과정을 거치는데, 이는 새끼가 모유에서 고형 음식으로 전환할 때 발생하는 장내 미생물군의 변화입니다[32]. 이유 반응은 단쇄 지방산(SCFA) 및 레티노산과 같은 박테리아 및 식이 대사 산물을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다[32]. 이유를 억제하면 알레르기성 염증과 대장염의 위험이 증가하는 병리학적 각인이 발생합니다[32]. 이는 미생물군에 대한 조기 노출이 없으면 면역글로빈 E(IgE) 과잉 생산 및 다양한 항원에 대한 과민성을 유발하여 천식 및 염증성 장 질환과 같은 상태를 유발할 수 있다는 다른 보고서와 일치합니다[33-35]. 전반적으로, 초기 면역체계 발달은 장내 미생물군에 의해 조절되며 질병 감수성에 장기간 영향을 미칠 수 있습니다.

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3. 장내 미생물총과 숙주 선천 면역체계의 상호작용

장내 미생물총과 숙주 점막 면역체계 사이의 상호작용은 장내 미생물 침입에 대한 첫 번째 방어선이기 때문에 숙주 건강을 유지하는 데 중요합니다(그래픽 요약에 요약됨). 점막 표면은 조밀한 점액층, 밀착연접 단백질, 항균 단백질을 포함한 면역 반응으로 구획되어 있습니다. 장 선천 면역 세포는 침입성 병원균을 식별하고 장 내강에서 순환계로 이동하는 것을 방지함으로써 공생 박테리아에 대한 내성을 발달시킵니다. 상피 장벽을 통과한 후 침입성 박테리아 및 병원체 관련 분자 패턴(PAMP, 즉 지질다당류/LPS)은 잔 세포에 의한 점액 방출을 자극하고 내부 점액층의 신속한 재구성을 유도할 수 있습니다. PAMP는 또한 호중구와 대식세포에서 TLR의 활성화를 통해 선천적 면역 반응을 유도할 수 있습니다. 공생 박테리아는 또한 항원 제시를 통해 수지상 세포(DC)를 프라이밍할 수 있으며, 이는 차례로 TLR을 활성화하여 병원성 미생물과 공생 미생물을 인식하기 위한 선천적 면역 체계를 훈련시킬 수 있습니다[39]. 더욱이, 침입하는 미생물은 건강한 상태에서 DC 및 대식세포와 같은 점막 선천 면역 세포에 의해 식균작용되고 박멸됩니다[40]. 주목할 점은 특정 DC 하위 집합이 정상 상태에서 고유층의 선택적 박테리아 종을 삼킬 수 있다는 것입니다[41]. 또한 최근에는 제1형 기존 DC의 전구체 성숙이 단핵구와 대식세포에 의한 장내 미생물 유발 종양 괴사 인자(TNF) 분비에 의해 매개된다는 사실이 밝혀졌습니다[42]. 대식세포, 호중구 및 DC 외에도 뮤신, 디펜신, 리소자임, 분비성 포스포리파제 A2 및 카텔리시딘과 같은 다양한 항균제를 방출하는 추가 특수 상피 세포, 즉 잔 세포 및 파네스 세포가 있습니다. 그들은 장내 면역을 유지하는 보조 면역 세포 역할을 합니다 [43,44]. 선천성 림프구 세포(ILC)는 대부분 비세포독성이며 여러 효과기 사이토카인을 분비하는 선천성 면역 체계의 또 다른 부분입니다. 종합적으로, 많은 선천성 면역 세포 집단은 장내 미생물 항상성을 유지합니다. 임상 질환에서 장내 미세 환경의 변화는 기회 감염성 병원체 성장을 촉진하고 공생 박테리아의 풍부함, 즉 장내 미생물총 불균형을 감소시켜 불균형한 면역 반응을 유발합니다(그래픽 요약에 요약됨). 병리학적 환경에서 호중구는 염증이나 감염 부위에 과도하게 관여하며 전 염증성 사이토카인 분비 증가, 기질 금속단백분해효소 생성 및 병리학적 면역 세포 활성화를 통해 부수적인 점막 손상을 유발할 수 있습니다 [43,47]. 호중구는 일반적으로 키나제 3 하류의 어댑터 단백질에 의해 매개되는 장내 미생물 생태의 교란을 방지하기 위해 정지 상태로 유지됩니다[48]. 흥미롭게도 호중구 세포외 트랩(NET)의 유도는 병원체 제거를 유도하고 염증을 감소시켰습니다[49]. 항생제로 유발된 장내 미생물총 불균형도 NET 형성을 유도하는 것으로 밝혀졌지만 이는 염증 악화와 관련이 있어[50] 장 NET의 역할을 결정하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다는 점을 강조합니다. 전반적으로, 선천성 면역체계와 장내 미생물군 사이의 적절한 역치 또는 균형은 항상성을 유지하고 병태생리학적 결과를 예방하는 데 필수적입니다.

4. 장내 미생물총과 적응면역체계의 상호작용

장 점막의 적응 면역 체계는 주로 상피내 림프구(IEL)와 고유판 림프구(LPL)로 구성됩니다. IEL 중에서 δ T 세포는 Helios 전사 인자를 발현하기 때문에 T 세포의 뚜렷한 하위 집합입니다 [52]. δ T 림프구는 전염증성 사이토카인과 항균 단백질을 분비하여 박테리아의 점막 확산을 억제합니다[53,54]. 예를 들어, δ T 세포는 IL-22 및 칼프로텍틴의 점막 방출과 같은 CD{5}} T 세포 반응을 자극합니다. Desulfovibrio 유래 포스파티딜에탄올아민과 포스파티딜콜린을 포함한 여러 장내 세균 종과 그 대사산물은 δ T 세포의 확장을 촉진하는 것으로 알려져 있습니다. 연구에 따르면 상피내 δ T 세포가 결핍되면 박테리아 전이가 더 많이 발생하고 침습성 병원균이 확장되는 것으로 나타났습니다[57]. 이는 급성 패혈증 환자에서 감소된 순환 δ T 세포와 염증성 장 질환 환자에서 감소된 결장 δ T 세포에 의해 뒷받침됩니다[60]. 장내 미생물총과 적응 면역 체계 사이의 상호 작용은 박테리아 전이와 감염을 방지합니다(그래픽 요약에 요약됨). 이는 무균 마우스에서 장 적응 면역체계가 억제되고 공생 박테리아의 도입이 점막 림프구(예: CD{15}} T 세포 및 세포독성 CD{{16)의 발달을 자극할 수 있다는 사실에 의해 뒷받침됩니다. }} T 세포[61]. 세포독성 CD{18}} T 세포 면역의 1차 및 2차 단계는 모두 CD{19}} T 세포에 의존하며, 이는 전문적인 항원 제시 세포에 의한 프라이밍이 필요하고 CD{21}} T 세포 신호 전달에 의해 증폭됩니다. 62]. CD8+ T 세포는 일반적으로 DC 매개 항원 제시의 도움을 받아 세포 내 병원체(예: 살모넬라)를 제거합니다[63]. Salmonella enterica serovar Typhi는 후생적 변형, 즉 히스톤 메틸화 및 아세틸화를 통해 CD{26}} T 세포를 촉진할 수 있습니다. 조직 상주 기억 CD8+ T 세포는 재감염 사례로부터 보호하는 데 필수적이며 이는 미생물군 매개 집락화 저항을 일시적으로 억제하는 일시적 미생물군 고갈 강화 면역화 모델을 통해 연구될 수 있습니다[65]. 주목할 만한 점은 B 세포가 교차 제시를 통해 살모넬라와 같은 병원체를 식균하고 기억 CD{34}} T 세포를 재활성화할 수도 있다는 것입니다[66]. T 헬퍼 17 세포(Th17)는 또한 숙주 보호 및 염증 반응 모두에서 뚜렷한 역할을 나타냅니다. 대부분의 Th17 반응은 병리적인 것으로 보이며, 한 가지 새로운 발견은 줄기형 장 Th17 세포가 장외 질환에서 병원성 이펙터 T 세포를 촉진한다는 것입니다[67]. 흥미롭게도, 분절 사상균(SFB)에 의해 자극된 Th17 세포는 비염증성인 반면, Citrobacter spp.에 의해 유도된 Th17 세포는 비염증성입니다. 전염증성이다[68]. 연구에 따르면 Th17 세포는 무균 마우스에는 없으며 SFB[69] 및 기타 공생 박테리아[70]와 같은 특정 미생물에 의해 유도되는 것으로 나타났습니다. SFB 매개 IL-17 자극은 사이토카인(예: IL-6) 신호에 의해 유도되는 것으로 밝혀졌습니다[71]. 장내 미생물군은 또한 Th17 반응을 중재할 수 있습니다. 한 연구에 따르면 미생물군집 의존성 Th17 염증은 2,6-시알릴 리간드에 의해 조절되며, 여기서 2,6-시알릴트랜스퍼라제 결핍은 점막 Th17 반응을 유도합니다[72]. 병리학적 Th17 세포는 또한 심장 배당체 환원효소 2 효소의 도움을 통해 Actinobacterium Eggerthella lenta에 의해 촉진될 수 있으며[73] 단쇄 지방산인 낙산염을 통한 Fusobacterium nucleatum[74]에 의해 촉진될 수 있습니다. 조절 T 세포(Treg)는 GIT에서 면역 관용을 제공하는 또 다른 적응 면역 세포입니다. 생애 초기에 자연 Treg 세포는 자기 관용을 위한 자가면역 조절자를 통해 흉선에서 생성되고[75,76], 식이 및 미생물군에 노출되면 말초 또는 유도성 Treg 생성이 활성화됩니다[32,77-79]. 장내 미생물군은 여러 메커니즘을 통해 Treg 세포를 유도할 수 있습니다. 예를 들어, ILC는 미생물군별 ROR t + Treg 세포를 선택하고 Th17 세포의 확장을 방지하여 장에서 면역 내성을 유지할 수 있습니다[80]. 헬리코박터 종. [81] 및 Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) [82]도 ROR t + Treg 세포 매개 면역 반응을 유도할 수 있습니다. 이에 비해, 장내 미생물군 유래 대사산물인 프로피오네이트(단쇄 지방산)의 수준이 낮아지면 Th17/Treg 세포 분화의 병리학적 불균형에 기여할 수 있습니다[83,84]. 장내 미생물군은 또한 주로 장내 공생균과 박테리아 항원을 겨냥한 분비성 면역글로불린 A(IgA)의 생성을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다[85,86]. 분비 IgA는 T 세포 의존적 또는 T 세포 독립적 경로를 통해 생산될 수 있습니다. T 세포 의존적 IgA 생산은 장내 미생물 항상성을 형성하는 데 더 중요합니다. 생애 초기에 IgA 형질 세포는 공생 미생물군에 대한 반응성을 가지며, 이는 균형 잡힌 미생물군집에 기여합니다[88]. 추가적인 증거는 나중에 항체 반응에 필수적인 항원 각인을 강조합니다[88,89]. 여기에는 모유로의 IgA 분비가 포함되며, 여기서 IgA의 모체 전달은 자손의 면역 발달에 필수적입니다 [90]. 생쥐에서 볼 수 있듯이 IgA가 결핍되면 장내 공생균이 고유판을 쉽게 통과하여 장내 세균 전이가 발생할 수 있습니다[91].

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5. 미생물 대사산물과 면역 조절 사이의 누화

5.1. 단쇄지방산

장내 미생물총은 숙주 유래 및 식이 성분(지질, 탄수화물, 단백질)을 숙주에게 유리하거나 위험할 수 있는 다양한 대사물로 전환하는 엄청난 대사 능력을 가지고 있습니다. 단쇄지방산(SCFA), 2차 담즙산, 젖산, 박테리오신과 같은 박테리아 대사산물은 병원성 박테리아로부터 보호하는 항균 활성을 가지고 있습니다[92,93]. SCFA는 Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia enteris 및 Anaerostipes butyraticus를 포함한 일부 공생균에 의한 소화되지 않는 탄수화물의 발효에 의해 생산됩니다. SCFA는 세포 증식과 분화를 통해 장 복구에 참여함으로써 정상 결장에서 장 항상성을 유지합니다(그림 1A). 주로 Bifidobacteria spp.에 의해 생산되는 아세테이트는 장-장-상피 장벽 기능을 유지하고 G-단백질 수용체(GPR) 43을 활성화하여 장 염증을 조절합니다[95]. GPR43 신호 전달을 통해 아세테이트는 미생물군집 반응성 IgA 생산을 촉진합니다. 이는 장내 IgA 생산을 증가시키고 Enterobacterales를 포함한 박테리아에 IgA 코팅을 증가시키는 주요 장내 미생물 대사산물 중 하나인 아세테이트와 관련이 있습니다[97]. IgA의 아세테이트 유도는 항상성에서 장내 미생물을 유지하는 데 필수적입니다. 병태생리학적 조건에서 아세테이트와 프로피오네이트는 단독으로 또는 조합하여 Th1/Th17을 줄이고 Treg 수준을 높여 염증을 효과적으로 줄일 수 있습니다[98]. 마찬가지로 자간전증이 있는 어미에게 아세테이트를 보충하면 태아의 흉선 Treg 세포 생산량이 회복될 수 있으며[99], 비만이 아닌 당뇨병이 있는 쥐에게 아세테이트를 먹이면 자가반응성 T 세포가 감소할 수 있습니다[100]. 아세테이트는 또한 T 세포 분화를 이펙터 세포와 Treg 세포로 촉진하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 Citrobacter 감염을 최소화했습니다. 부티레이트는 결장 세포의 중요한 에너지원으로서 장 항상성에서 주로 작용하며 [95] 장 장벽 항상성을 유지하기 위해 점액의 방출을 촉진합니다(그림 1A) [102]. 뮤신 외에도 부티레이트는 IL{25}}R 의존성 클라우딘 억제를 통해 상피 장벽을 촉진할 수 있습니다-2[103]. 면역 반응 조절에서 부티레이트는 히스톤 데아세틸라제 3(HDAC3)[104]을 억제하고 CD{35}} T 세포에서 IFN- 및 그랜자임 B의 발현을 증가시킴으로써 단핵구에서 대식세포로의 분화를 촉진할 수 있습니다[105]. 또한, 부티레이트는 아릴 탄화수소 수용체(AhR) 및 저산소증 유발 인자 1 발현을 촉진하여 T 세포에서 IL{37}} 분비를 유도할 수 있습니다[106]. 아세테이트와 유사하게 부티레이트는 GPR43을 활성화하고 Foxp{42}} CD4+ Treg 세포의 분화를 유도하여 면역 반응을 조절할 수 있습니다[100,107]. 부티레이트는 또한 지방산 산화를 촉진하고 [108] HDAC를 억제하여 유도성 Treg 생산을 촉진할 수 있습니다 [109,110]. 이에 비해 고용량에서 부티레이트와 프로피오네이트의 HDAC 억제 효과는 B 세포에서 클래스 스위치 DNA 재조합을 감소시켜 장내 및 전신 T 의존성 및 T 독립적 항체 반응을 손상시켰습니다[111]. 이는 더 나은 면역 내성과 관련된 높은 IgA 수준과 낮은 SCFA 수준 사이의 역 상관 관계에 관한 다른 보고서의 결과를 설명할 수 있습니다[112]. 주목할 만한 점은 부티레이트와 달리 프로피오네이트는 장내 δ T 세포에 의한 IL{54}} 및 IL{55}} 생성을 감소시켰다는 것입니다[113]. 전반적으로 SCFA가 장에서 면역 항상성을 유지하는 주요 메커니즘에는 HDAC 억제, GPR 신호 전달, 전염증성 사이토카인 분비 억제 및 IgA 생산 촉진이 포함됩니다(그림 1A).

그림 1. IBD의 면역 체계에 대한 단쇄 지방산과 담즙산의 긍정적인 영향의 가능한 메커니즘. (A) 단쇄지방산(SCFA)은 식이섬유의 발효 부산물입니다.

6. 환경 미생물군집 교란이 면역체계에 미치는 영향

6.1. 항생제로 인한 미생물군집 장애

항생제는 인류의 감염 퇴치 능력을 크게 향상시켰습니다. 그러나 항생제가 미생물군집에 미치는 영향은 최근까지 고려되지 않았습니다. 신생아 장내 미생물군과 면역체계는 어미 미생물군이 항생제 치료에 노출되면 모계 프로그래밍에 취약할 수 있습니다. 그 결과, 자손은 염증성 장 질환, 자가면역 질환을 포함한 장애, 천식과 같은 과민증이 발생할 위험이 증가합니다[128-134]. 마찬가지로 영아, 특히 미숙아에게 직접적인 항생제 치료는 미생물 구성을 변화시키고 괴사성 장염(NEC)과 같은 다양한 감염에 대한 감수성을 증가시킵니다. NEC 환자에서 무균 마우스로의 대변 미생물 이동이 부티레이트 및 Treg 수준의 상당한 감소를 입증했다는 점은 주목할 만합니다 [138]. 유아에게 일시적인 항생제 노출은 또한 미생물군 의존성 제3형 ILC의 억제를 유발하여 후기 발병 패혈증을 유발할 수 있습니다[139]. 항생제는 특정 미생물 종에 대한 항생제 내성 발생 및 유익한 분류군의 손실과 같이 성인 인간 건강에 직간접적으로 여러 가지 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다[140]. 예를 들어, 메로페넴, 겐타마이신, 반코마이신의 병용 투여는 Enterobacteriaceae와 같은 병원균의 풍부함을 증가시키고 Bifidobacterium과 같은 부티레이트 생산 공생균을 감소시켰습니다 [141]. 경구용 항생제가 미생물군에서 프로바이오틱 박테리아를 감소시켰을 때도 비슷한 관찰이 나타났습니다[142]. 또한 ciprofloxacin은 Bacteroidetes, Lachnospiraceae 및 Ruminococcaceae의 변화와 함께 장내 미생물의 풍부함과 다양성을 급격히 감소시키는 것으로 보고되었습니다 [143]. 항생제에 대한 노출은 숙주의 면역 반응에 영향을 미치며 이는 미생물군 변화와 관련이 있습니다. 예를 들어, 생쥐를 대상으로 한 연구에서는 항생제로 인한 미생물총의 변화가 Th1/Th2 균형을 Th{18}}지배적 면역 쪽으로 이동시켜 림프구를 감소시키는 것으로 나타났습니다[144]. 호중구 노화, 과다염증 및 대식세포 기능 장애와 동시에 동물이 세균성 폐렴에 더 취약하게 만드는 초기 항생제 노출 후 갓 태어난 짧은꼬리원숭이에서도 비슷한 결과가 발견되었습니다[145]. 항생제 치료 후 미생물 개체군의 변화는 매우 다양하지만[141,146], 지속적인 주제는 특정 핵심 분류군과 SCFA 생성 박테리아의 단기(어떤 경우에는 장기) 손실인 것으로 보입니다[141,147]. 섹션 5.1에서 강조한 바와 같이, SCFA는 HDAC 억제 및 GPR41/43 자극을 비롯한 여러 메커니즘을 통해 CD{31}} T 세포와 ILC를 자극하여 항염증 IL-22을 생성합니다[80]. SCFA는 또한 상피 장벽 기능을 유지합니다 [148]. 일관된 보고서에 따르면 항생제 노출은 SCFA 수준을 감소시킵니다 [149-151]. 전반적으로, 유아와 성인 모두에서 항생제 사용이 증가한다는 것은 이러한 합병증이 미래에 더 급격하게 또는 더 우세하게 발생할 가능성이 있음을 시사합니다. 이러한 문제를 해결하려면 항생제를 신중하게 사용하고 장내 미생물의 구조와 기능에 대한 지속적인 연구를 진행하는 것이 전제 조건입니다.

6.2. 분변 미생물군 이식

대변 ​​미생물군 이식(FMT)은 대변을 한 개인에서 다른 개인으로 옮기는 절차입니다. 목표는 장내 미생물총 불균형을 역전시키고 면역 기능을 회복하기 위한 유익한 공생균을 도입하여 유비시스를 복원하는 것입니다. FMT는 재발성 C. difficile 감염에 널리 사용되는 치료법으로 자리매김했습니다[152]. 최근 데이터에 따르면 FMT는 제1형 당뇨병 및 IBD 치료에도 효과적일 수 있습니다[153-156]. 진행 중인 연구에서는 심장대사 증후군, 자가면역 질환, 수면 무호흡증, 우울증 및 정신분열증을 포함하여 장내 미생물총 불균형과 연관성이 확립된 다양한 기타 장애에서 FMT의 가능성을 조사하고 있습니다[157-161]. FMT의 이점과 관련하여 몇 가지 메커니즘이 제안되었습니다. 한 가지 예는 그람 음성 혐기성 박테리아인 Bacteroides fragilis(B. fragilis)와 관련이 있습니다. B. fragilis는 중심 독성 인자로 알려진 협막 다당류를 생산하는 데 사용되는 게놈 DNA의 특별한 부분을 함유하고 있습니다. B. fragilis의 8개 협막 다당류 유전자좌 중에는 양성이온 전하 모티프를 보유한 2개의 협막 다당류가 있습니다[162]. 최근 연구에 따르면 B. fragilis와 그 대사물 다당류 A(양성 이온 폴리머 중 하나)는 NF-κB의 TLR{10}}매개 활성화를 통해 무균 마우스에서 기능 장애가 있는 Th1/Th2 균형을 회복하는 능력이 있음이 입증되었습니다. ]. 이러한 능력을 부여하는 것은 다당류의 이중 전하 구조 모티프입니다[164,165]. FMT의 또 다른 기계적 예에는 대장염 환자에서 볼 수 있는 Th17 및 Treg 집단의 재균형이 포함됩니다[166]. 더욱이, SCFA 수준의 회복은 뇌졸중 회복에서 볼 수 있듯이 FMT의 이점에 대한 또 다른 메커니즘입니다[167]. 예상할 수 있듯이 장내 광범위 항생제는 NEC가 있는 미숙아 새끼 돼지에서 볼 수 있듯이 FMT의 긍정적인 효과를 무효화할 수 있습니다[168]. FMT의 몇 가지 유익한 효과가 언급되었지만, FMT가 기증자의 대변에 존재하는 병원성 미생물을 이식 환자에게 전달하여 패혈증 및 기타 질병을 유발할 수 있다는 점을 인정하는 것이 중요합니다[8,169].

6.3. 식이요법, 프로바이오틱스, 프리바이오틱스에 의한 미생물군집 변화

장내 미생물군집은 지질, 탄수화물, 단백질 대사를 포함하여 광범위한 대사 활동을 합니다. 최근의 많은 연구에서는 특히 미생물군집과 식단 사이의 연관성에 초점을 맞췄습니다. 고도로 가공된 식품에 널리 퍼져 있는 유화제와 같은 식이 식품 첨가물은 장내 미생물군집을 변경하여 숙주 염증을 증가시킵니다[170]. 반면에 지중해식 식단은 SCFA 생성 박테리아의 수준을 높이고 염증을 최소화합니다[171]. 또한, 저지방 완전 채식은 박테로이데스 및 기타 장내 미생물의 유병률을 변화시켜 비만 성인의 인슐린 민감성과 신체 구성을 개선합니다[172]. 고단백 식단과 같은 다른 식단은 미생물군 구성에 제한적인 영향을 미칩니다. 아래에서는 장내 미생물군 면역 축에 부정적인 또는 긍정적인 영향을 미칠 수 있는 다른 식이 공급원을 자세히 강조합니다.

cistanche tubeulosa - 면역 체계를 향상시킵니다.

6.3.1. 고염식 식단

고염식(HSD)은 고혈압 및 비만과 같은 대사 장애와 관련이 있습니다. 소금 섭취량이 일일 허용량의 20%를 초과하면 소금 섭취량이 많은 것으로 간주됩니다. 소금, 특히 나트륨은 항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 혈액 내 나트륨 함량은 혈액량을 조절합니다. 소금이 높을수록 혈액량이 증가하여 혈압이 상승합니다 [174]. 혈역학에 대한 직접적인 영향 외에도 높은 소금 섭취는 장내 미생물군을 변화시켜 대사 장애를 악화시킬 수도 있습니다. 장내 미생물 구성에 대한 HSD의 효과는 다양한 질병의 여러 마우스 모델에서 보고되었습니다[175-178]. Hu 등의 연구. 만성적인 높은 염분 섭취로 인해 장내세균 불균형이 발생하는 것으로 나타났습니다. 특히 Actinobacteria, Firmicutes 및 Bacteroidetes의 비율이 현저하게 변경되었으며 HSD는 장 누출, 신장 손상 및 수축기 혈압 상승을 유발했습니다 [178]. 또 다른 최근 연구에서는 생쥐에게 3주 동안 HSD를 투여하면 F/B(Firmicutes/Bacteroidetes) 비율과 프로테오박테리아(Proteobacteria)가 크게 증가한 것으로 나타났습니다. 이 두 가지 모두 장내 미생물총 불균형의 전형적인 지표이며 대사 장애와 관련이 있습니다. 유사하게, 또 다른 연구에서는 HSD가 F/B 비율과 Lachnospiraceae 및 Ruminococcus의 풍부함을 증가시켰으나 Lactobacillus의 풍부함을 감소시키는 것으로 나타났습니다 [177]. Miranda 등의 보고서. HSD가 Lactobacillus spp.를 감소시키는 것으로 추가로 입증되었습니다. 대장염 마우스 모델에서 부티레이트 생산 [175]. 미생물군 변화 외에도 소금은 면역 반응에 영향을 줄 수 있습니다. 소금의 주성분인 염화나트륨(NaCl)은 시험관 내 인간 및 마우스 naive CD{12}} T 세포 배양 모두에서 병원성 Th17 세포(IL{11}}T 보조 세포를 생성하는 IL-17-)를 유도합니다[180] . 유사하게, HSD는 인간 고유판 단핵 세포로부터 ap38-의존적 방식으로 TNF- 및 IL-17A를 강화하고[181] 장의 Th17 반응을 자극했지만 Treg 세포의 기능을 억제했습니다[182]. 이는 생쥐의 대장염의 심각성을 악화시켰습니다. 더욱이, 식이 염분 섭취가 증가하면 Th17 세포와 전 염증성 사이토카인인 GM-CSF, TNF- 및 IL-2이 상향 조절되어 HSD가 자가면역 질환 발병의 환경적 위험 요소가 되었습니다[183]. 전체적으로, 높은 소금 섭취는 장내 미생물에 부정적인 영향을 미치고 전염증 매개체를 촉진하기 때문에 해로운 것으로 간주됩니다.

6.3.2. 식이성 폴리페놀

식이 폴리페놀은 또한 장내 미생물군에 미치는 영향이 점점 더 많이 인식되고 있습니다. 플라보노이드, 안토시아닌, 카테킨, 탄닌을 포함하되 이에 국한되지 않는 이러한 미량 영양소는 야채, 과일, 커피, 차와 같은 다양한 음식과 음료에서 발견될 수 있습니다. 폴리페놀의 일부만이 장에서 흡수되지만[184], 흡수되지 않은 더 큰 부분이 장에 남아 특정 박테리아 그룹의 성장을 지원합니다[185]. 예를 들어, 에피갈로카테킨{2}}갈레이트(EGCG, 녹차의 주요 카테킨)는 유익한 Bacteroides와 Bifidobacterium의 성장을 촉진하고 병원성 Fusobacterium, Bilophila 및 Enterobacteriaceae의 증식을 억제합니다. EGCG의 이러한 미생물군 조절 효과는 생쥐에서 대장염[187], 고지방식으로 인한 비만[188-190], 방사선 유발 점막염[191] 및 Clostridium difficile 감염(CDI)[192]을 예방하는 것으로 알려져 있습니다. . EGCG가 미생물군에 어떻게 영향을 미치는지는 잘 알려져 있지 않지만, 여러 연구에서는 EGCG의 살균 효과, 즉 (i) 박테리아 세포벽을 손상시키는 H2O2 생성 [193,194], (ii) 박테리아 지방산 억제 때문일 수 있다고 제안합니다. 및 엽산 생합성 [195,196], (iii) 감수성 박테리아에서 산화 스트레스 및 반응성 산화 종 (ROS) 형성 유도 [197]. EGCG를 제외하고 장내 미생물군에 대한 폴리페놀의 유익한 효과도 주목되었으며 Plamada와 Vodnar의 리뷰에서 언급될 수 있습니다[198]. 종합해보면, 이 연구 분야의 발전은 차와 기타 폴리페놀이 풍부한 식품을 프리바이오틱스의 새로운 하위 집합으로 묘사하는 데 도움이 됩니다.

6.3.3. 프로바이오틱스, 프리바이오틱스 및 식이섬유

프로바이오틱스와 프리바이오틱스의 사용과 미생물군집 구성에 미치는 영향에 관한 많은 연구가 있습니다. 락토바실러스(Lactobacillus), 비피도박테리아(Bifidobacteria) 및 효모와 같은 유기체를 종종 포함하는 프로바이오틱스는 LPS 수준을 감소시키고, 밀착 접합을 보호하며, 전염증성 사이토카인 수준을 감소시켜 장 상피 장벽의 완전성을 유지합니다[199,200]. 구체적인 예를 들어, 어미에 Lactobacillus johnsonii 프로바이오틱 보충제를 첨가하면 산모와 자손의 장내 미생물이 모두 안정화되고 Th2 면역 반응이 적어 레트로바이러스 감염으로부터 새끼를 보호할 수 있습니다[201]. 주목할 만한 점은 최근 Peyer 패치가 프로바이오틱(예: L. reuteri) 신호를 강화하고 배아전 중심 유사 B 세포를 발현하는 CCR6-에 전달하여 이들의 분화 및 자가분비 TGF -1를 촉진한다는 사실이 밝혀졌습니다. 활성화; 이로 인해 PD-1-발현 Th1-의존 IgA가 유도되고 장내 미생물총 불균형이 완화되며 장 염증으로부터 보호됩니다[202]. 이눌린, 프락토올리고당, 갈락토올리고당과 같은 식이섬유를 포함한 프리바이오틱스는 주로 락토바실러스와 비피도박테리아와 같은 여러 프로바이오틱 개체군을 선택적으로 증가시킵니다. 식이섬유, 특히 프럭탄과 갈락토올리고당의 섭취가 증가하면 Bifidobacterium과 Lactobacillus spp.의 양이 증가했습니다. -다양성을 변경하지 않고 [203]. 한 연구에 따르면 차우 식단을 먹은 쥐가 식물성 식단으로 전환했을 때 Bacteroides와 Alloprevotella가 크게 증가하고 Porphyromonadaceae와 Erysipelotrichaceae가 감소한 것으로 나타났습니다 [204]. 마찬가지로, 식물성 식단을 섭취하는 인간은 프레보텔라(Prevotella) 개체수가 더 많은 경향이 있으며 IBD와 같은 장 질환에 대한 민감도가 낮은 것과 관련이 있습니다[2,205,206]. 프로바이오틱스와 프리바이오틱스 모두 SCFA 수준을 증가시켜 전염증성 NF-κB 경로 억제 및 Treg 세포 유도를 비롯한 다양한 방식으로 숙주 면역에 도움이 됩니다. 프로바이오틱스와 프리바이오틱스의 종합적 이점은 장내 미생물총 불균형과 관련된 특정 대사, 알레르기 및 자가면역 질환을 약화시키는 데 성공했음을 설명합니다[200,208-211]. 그러나 프로바이오틱스는 적극적으로 투여할 때만 효과가 있으며 입증된 장기적인 이점이 없다는 점을 인정하는 것이 중요합니다. 이는 염증성 질환의 위험이 더 큰 미숙아의 장내 미생물을 얼마나 오랫동안 프로바이오틱스 예방 조치로 안정화할 수 있는지에 대한 제한된 지식과 관련이 있습니다[212]. 드물기는 하지만 프로바이오틱 미생물 자체가 박테리아 감염과 내독소혈증(Lactobacillus spp.)을 일으킬 수 있거나 오염 가능성(Mucormycetes)으로 인해 부정적인 부작용이 발생할 수 있습니다[8]. 프리바이오틱스에도 비슷한 생각과 고민이 적용되어야 합니다.

7. 다양한 질병에서 미생물군집-면역 상호작용의 조절 장애

7.1. 장내 미생물 불균형 및 면역 조절 장애

장 상피 세포와 점막은 감염과 내독소혈증에 대한 물리적 장벽 역할을 합니다. SCFA 및 2차 담즙산과 같은 장내 미생물총 대사물질도 면역조절을 통해 장 투과성을 조절합니다. 주목할 만한 점은 Bifidobacterium과 A. muciniphila가 생산하는 또 다른 장내 미생물군 유래 대사물 이노신이 naive T 세포의 Th1 분화와 효과기 기능을 강화한다는 것입니다[213]. 장내 미생물총 매개 면역 반응은 장 투과성을 예방하는 데 필수적입니다. 장내 미생물총의 불균형은 '새는 장'에서 장 투과성을 증가시켜 기회 감염성 병원균과 그 미생물 생성물/독소가 혈류에 침입하여 궁극적으로 염증 반응을 일으킬 수 있다는 가설이 있습니다[214-216]. 이 아이디어에 대한 뒷받침은 장 상피에 해를 끼치고[217], 세포간 밀착 연접을 방해하고[218], 박테리아 전이를 촉진할 수 있는 페놀성 및 황 함유 화합물과 같은 여러 가지 알려진 대사산물에서 비롯됩니다[219]. 면역 세포 기능 장애 및 침입한 병원체를 제거할 수 없는 현상을 포함하는 이러한 결과는 염증성 질환을 유발합니다[220,221]. 검토의 이 섹션에서는 널리 퍼져 있는 장내 및 장외 질환의 미생물군 면역 축에 대해 논의할 것입니다(그림 2 및 표 1).

그림 2. 장내 미생물총 불균형은 여러 병리생리학적 조건을 발생시킵니다. 장내 미생물총 불균형은 식이, 항생제, 유전적 요인에 의해 유발될 수 있습니다. 장내 미생물총 불균형은 염증성 질환, 자가면역 질환, 심장대사 장애와 함께 대장암, 간세포암종 등의 암을 유발하고 유지할 수 있습니다. 장내 미생물총 불균형으로 인한 면역 조절 장애는 연령, 성별, 약물 치료 등 나열된 많은 요인 중에서 질병의 또 다른 병인학적 요인입니다.

표 1. 다양한 질병의 장내 미생물군-면역 축 요약