코로나19로 입원한 말기 신장질환 환자에 대한 Remdesivir의 효능 Ⅱ
Dec 04, 2023
데이터 수집
데이터는 Epic Electronic Medical Record 시스템에서 얻어 표준화된 형식으로 기록되었습니다. 인구 통계 데이터, 실험실 조사 결과, 최대 산소 요구량분당 리터(LPM),체류 기간(LOS) 및 동반 질환이 확인되었습니다. 결과 측정은 연구 완료 날짜, 퇴원 날짜 또는 사망 날짜를 통해 평가되었습니다. 어느 것이 먼저 왔든.
CISTANCHE 식이 보충제 성기능 강화 페닐레타노이드 배당체 75% 에키나코사이드 30% 액테오사이드 12%
통계 분석
산소와 인공호흡기 사용률을 비교하기 위해 일반화 선형 모델링을 사용했습니다. 추정은 SAS proc genmod 소프트웨어[5]를 사용하여 최대 우도로 이루어졌습니다. 평균 산소 사용은 우선 동일성 연결을 갖는 정규 분포로 모델링되었으며, 기계적 환기로의 진행은 로짓 연결을 갖는 이항 분포로 모델링되었습니다. 입원 기간과 환자 성향에 대해서는 SAS proc phreg[6]에 의한 추정을 통해 생존 분석을 사용했습니다. 여기서 입원 기간은 퇴원한 환자와 생존하지 못한 환자의 비율로 모델링되었습니다. 사망 또는 병원에서 퇴원할 때까지 사례와 대조군 모두에 대한 완전한 결과 데이터가 제공되었습니다. 시간의 함수에 따른 환자 건강 악화의 위험은 주어진 공변량으로 모델링됩니다. 모델 선택은 전문적인 의학 지식과 잔차 플롯의 육안 검사를 기반으로 이루어졌습니다.
환자 경험코로나-19 폐렴매우 가변적이므로 환자 간의 차이는 환자의 건강 상태에 따라 모델화되었습니다. 당뇨병 환자는 질병에 매우 취약한 것으로 알려진 위험 집단이기 때문에 당뇨병 환자를 비교했습니다. 또한, 중증 질환을 앓고 있는 특정 환자를 식별하기 위해 d 이량체를 기준으로 비교도 이루어졌습니다. 응답자 사이에 명확한 그룹화가 있었기 때문에 d 이합체 비율로 환자를 그룹화하는 것이 선택되었습니다. 히스토그램은 이중 분포를 나타냈는데, 일부 환자는 d 이량체가 거의 없었고 일부는 많았습니다(skew=2.64, kurtosis=7.30). 이를 설명하기 위해 평균보다 높은 환자는 "높은 d 이합체"로 분류되었고, 평균보다 낮은 환자는 "낮은 d 이합체"로 분류되었습니다. 그런 다음 3자 상호작용은 상호작용이 있는 2(렘데시비르 또는 대조군) × 2(당뇨병 또는 당뇨병 아님) × 2(높거나 낮은 d 이량체) ANOVA 스타일 설계로 모델링될 수 있습니다. 코르티코스테로이드에 대한 데이터가 있었지만 연구의 관찰 특성으로 인해 치료가 무작위로 제공되지 않았기 때문에 이것이 편향된 추정일 수 있다는 우려가 제기되었습니다. 연구 문제는 주로 렘데시비르 사용에 따른 임상 결과에 초점을 두었기 때문에 작은 연구 표본 내에서 다양한 약물 상호 작용의 복잡성을 도입하기보다는 환자의 건강 특성만을 제어 변수로 사용했습니다.
데이터를 분석하기 전에 표본 크기의 한계를 보정하기 위해 간단한 검정력 분석을 수행했습니다. 이는 G × Power 소프트웨어와 Schoenfeld[7]가 제공한 방정식을 사용하여 수행되었습니다. 일반 회귀 모델(산소, 인공호흡기 사용)의 경우 렘데시비르의 효과가 커야 유의미한 것으로 추정되었으며, 이는 분산의 28%를 차지합니다(2%는 소형, 13%는 중간, 26%는 대형으로 간주됨). ). 추가 공변량의 효과도 커야 하며 분산의 추가 25%를 차지해야 합니다. 생존 분석은 더 나은 검정력을 갖고 소규모에서 중간 정도의 효과 크기, 위험 비율 2.32(관습은 소규모 1.68, 중간 3.47, 대규모 6.71)에 민감했습니다[8]. 표본은 원하는 것보다 작지만, 이 연구 질문의 긴급성은 통계적 힘의 위험보다 더 큽니다.
결과
총 108개의 차트가 검토되었으며 그 중 45개만이 포함 기준을 충족했습니다. 총 20명의 환자가 렘데시비르를 투여받았고, 25명의 환자가 대조군에 속했습니다. 기준 통계는 표 1에 보고되어 있습니다. 렘데시비르를 투여받은 환자(M= 13.00 ± 7.35일)와 렘데시비르를 투여받지 않은 환자(M{5}} ± 7.35일)의 입원 기간에는 유의미한 차이가 없었습니다. {9}}.16 ± 8.38 d). 표 2에는 주요 연구 질문과 공변량에 대한 주효과 모수 추정치가 있으며 표 3에는 세 가지 끝점 모두에 대한 위험 그룹별 추정 평균이 나와 있습니다. 산소 사용량이 먼저 고려되었습니다. Remdesivir의 주요 효과는 유의했고 매개변수는 음수였으며, 이는 전체 환자에서 remdesivir를 복용하는 환자가 산소를 덜 사용하는 경향이 있음을 나타냅니다(베타=-25.93, X2 (1)=6.65, P=0.0099). 즉, 3자 상호작용 항은 유의미했으며(X2 (1)=6.37, P=0.0116), 이는 평균이 환자 위험 조건에 따라 다양함을 나타냅니다. 위험군 내에서 렘데시비르와 대조군을 비교한 결과, 렘데시비르를 사용하지 않은 환자들에서만 차이가 유의미했습니다.당뇨병(표 3 참조)
공변량을 조사한 결과 알파=0.05에서 유일하게 유의미한 결과는 성별에 대한 것이었습니다. 따라서 여성은 평균적으로 산소 필요량이 더 낮은 경향이 있었습니다(베타=-9.49, X2 (1) {{6} }.43, P=0.0198). 또한, 노인 환자와 담배를 사용하는 환자의 경우 산소 사용률이 높아지는 경향이 있었습니다(연령: 베타=0.32, X2 (1)=3.25, P=0. 0712, 담배 사용: 베타=8.49, X2 (1)=3.82, P=0.0507). 우리는 표본 크기가 클수록 이러한 결과가 통계적 유의성의 임계값에 도달할 것으로 예상합니다.
PE는 매개변수 추정을 나타냅니다. Max O2의 경우 이는 지정된 그룹과 전체 평균 간의 평균 차이입니다. 인공호흡의 경우 이는 지정된 그룹과 인공호흡기를 사용하는 전체 확률 간의 로그 확률 차이를 나타냅니다. 사망까지의 시간의 경우 이는 2019년 코로나바이러스 질병 환자의 전체 사망 위험과 관련하여 특정 그룹의 시간 함수로서 사망 위험의 차이를 나타냅니다. 연령은 연속 값으로 지정되었으므로 PE 값은 1년 동안 연령이 증가하거나 감소하는 평균, 승산 또는 위험의 변화를 나타냅니다.
다음으로 기계적 환기로의 진행을 고려했습니다. 이전과 마찬가지로 remdesivir 사용은 훨씬 더 나은 결과와 관련이 있었습니다(beta {{0}}.52, X2 (1)=22.98, P < 0.{{11} }001). 3자 상호작용 항은 유의미하지 않아 전체적으로 모델 적합도가 감소했지만, 렘데시비르와 각각의 당뇨병 및 높은 d 이량체 상태 사이의 상호작용은 유의미했으며(P < 0.0001), 이는 환자 특성과 건강 결과 사이의 의존성을 나타냅니다. 기계적 환기가 필요한 조건부 확률을 조사한 결과, remdesivir는 당뇨병이 없고 d 이합체 값이 낮은 환자에게 도움이 되는 것으로 나타났습니다(P < 0.0001). 인공호흡기 필요 위험과 통계적으로 유의미한 연관성을 보인 공변량은 없었습니다. 여성의 성별은 통계적 유의성(X2 (1)=3.80, P=0.0511)에 매우 근접해 평균적으로 인공호흡기 사용 위험이 낮음을 나타냅니다(베타=2.94). .
마지막으로 사망까지의 시간을 조사하여 이전 분석과 유사한 결과를 제공했습니다. Remdesivir의 주요 효과는 유의미했습니다(X2 (1)=7.41, P=0.0065). 이는 평균적으로 remdesivir를 투여한 환자의 예후가 더 좋았음을 나타냅니다(베타 {{6} }.03). 3방향 상호작용은 유의하지 않았지만(X2 (1)=0.63, P=0.4262), 모든 양방향 상호작용은 유의하거나 유의미했습니다(재전달-높은 d 이량체). : X2 (1)=3.56, P=0.0591; 재전달-당뇨병: X2 (1)=4.59, P=0.0322, 높은 d 이량체 -당뇨병: 환자 특성에 따라 종속 위험을 나타내는 X2 (1)=4.58, P=0.0324). 다시 말하지만, remdesivir가 위험을 유의하게 감소시키는 것으로 입증된 것은 특히 당뇨병이 없고 d 이량체가 낮은 환자였습니다(P=0.0032, 위험 비율 < 0.01). 코로나{41}} 폐렴 예후와 유의미한 연관성을 입증한 공변량은 없습니다.
논의
우리 연구에서는 산소 요구량이 낮아지는 추세를 보여주었습니다.ESRD 그룹환자HD 치료를 위해 렘데시비르를 투여받은 환자코로나-19 폐렴. 또한 기계 환기로의 진행이 낮아지는 경향이 있었습니다.코로나19 환자-19대조군과 비교하여 렘데시비르를 투여받은 환자. 대조군 환자에 비해 렘데시비르를 투여받은 환자의 사망률 측면에서 더 나은 예후를 보이는 경향이 있었습니다. 그러나 숫자가 작기 때문에 이러한 추세는 통계적 유의성에 도달하지 못했습니다. 간독성으로 인해 환자의 치료가 중단된 경우는 없었습니다. 우리가 아는 한, 이전에 렘데시비르의 안전성에 관한 사례 시리즈만 발표되었습니다.말기신질환을 앓고 있는 코로나-19 환자.
렘데시비르는 뉴클레오시드 유사체의 모노포스포라미데이트 전구약물이자 바이러스 RNA 의존성 RNA 중합효소(RDRP)의 억제제입니다. 세포 내에서 전구약물은 빠르게 GS-704277로 전환된 다음, 최종적으로 활성 삼인산 형태로 전환되는 일인산 형태로 전환됩니다. 모노포스페이트 형태의 탈인산화는 주요 순환 혈장 대사산물이 되는 뉴클레오시드 코어(GS-441524)를 생성합니다. 삼인산 형태는 아데노신 삼인산(ATP)의 유사체 역할을 하며 RDRP와의 통합을 위해 경쟁하여 조기 사슬 종료 및 바이러스 복제 억제를 유발합니다. 원래 에볼라 바이러스에 대한 임상시험용 약물로 개발된 리딜리버는 SARS-CoV1, MERS 코로나바이러스 및 SARS-CoV2에 대해 강력한 시험관 내 억제 활성을 가지고 있습니다. Remdesivir는 일반적으로 성인과 40kg 이상의 어린이에게 총 5-10일 동안 1회 200mg을 정맥 투여한 후 매일 100mg을 정맥 투여합니다. 상위 재전송의 플라즈마 t1/2는 1-2시간이지만 GS-441524의 t1/2는 약 20-25시간[9,10]입니다. .
Cohen의 d 효과 크기는 일반적으로 작은=0.2, 중간=0.5, 큰=0.8로 정의됩니다. 위험 비율의 효과 크기는 일반적으로 작은=0.60 또는 1.68, 중간=0.29 또는 3.47, 큰=0.15 또는 6.71로 정의됩니다.
렘데시비르의 정맥주사용 제제에는 용해보조제인 SBECD도 포함되어 있습니다. 렘데시비르 100mg마다 SBECD 3-6g(1일 최대 권장 역치 용량 250mg/kg)이 포함되어 있습니다[11]. 동물 연구에 따르면 SBECD 축적은 5-~-10-remdesivir 하루 과정 동안 현재 환자의 노출보다 50~100배 높은 용량에서만 간 및 신장 독성을 유발할 수 있는 것으로 나타났습니다[12,13]. SBECD는 상당한 세뇨관 재흡수를 겪지 않으며 사구체 여과 후에도 이온화된 상태로 유지됩니다. Remdesivir의 10% 미만만이 신장으로 배설되는 반면, 49%는 GS-441524로 소변으로 회수됩니다. Davis 등의 일련의 사례에서 ESRD가 있는 코로나{15}} 환자의 66%에서 remdesivir의 반감기는 건강한 지원자보다 두 배나 길었습니다. 투여 간격이 끝날 무렵 렘데시비르 농도는 감소했지만 GS{16}} 수준도 기준치보다 상당히 높았습니다. 그럼에도 불구하고 HD 이후 GS-441524 농도는 HD 이전 측정보다 45%-49% 낮았습니다[14].
우리의 타당성 조사 결과는 가설 생성입니다. 우리는 COVID-19 치료의 일환으로 remdesivir를 투여받은 ESRD 환자에서 산소 요구량이 낮아지고 기계적 환기로의 진행이 감소하는 흥미로운 추세를 확인했습니다. 만약 렘데시비르가 가설대로 효과적인 치료법이라면, 이 치료법을 받는 환자들은 더 나은 결과를 얻을 것으로 예상됩니다. 이는 적어도 위험이 낮은 환자(즉, 당뇨병이 없고 이량체 비율이 낮은)의 경우 데이터에서 관찰되었습니다. 이는 렘데시비르에 대한 초기 지원을 제공하지만 대규모 연구를 통해 렘데시비르가 환자 중심 결과에 미치는 영향을 보여줄 수 있습니다.
우리의 연구에는 많은 한계가 있습니다. 첫째, 대조군 환자의 68%만이 덱사메타손을 투여받았습니다. 그러나 렘데시비르군 환자는 모두 덱사메타손을 투여받았다. 이는 주로 덱사메타손 사용이 표준 치료로 간주되지 않았던 2020년 7월 이전에 대조군의 일부 환자가 나타났기 때문입니다. 덱사메타손 대신 하이드록시클로로퀸, 회복기 혈장 등 대체 치료법이 사용되었습니다. 스테로이드는 혈관수축제가 필요한 패혈성 쇼크에 걸린 환자들에게만 사용되었습니다. 둘째, 표본 크기가 상대적으로 작았습니다. 연구는 유의미한 차이를 탐지할 만큼 적절하게 검증되지 않았을 수 있습니다. 그러나 타당성 조사이기 때문에 결과가 통계적으로 유의할 것으로 기대하지는 않았습니다. 마지막으로, 후향적 연구이기 때문에 연구 설계에는 선택 편향 및 혼란스러운 편향과 같은 고유한 편향이 있습니다.
결론
ESRD가 있는 코로나{0}} 환자에게 remdesivir를 사용하면 산소 요구량이 낮아지고 기계적 환기로의 진행이 낮아지며 더 길어지는 경향이 나타났습니다. 우리의 타당성 조사는 가설을 생성하는 것이며 이러한 패턴은 더 큰 규모의 연구를 통해 추가 조사가 필요합니다. 임상적 효과를 연구하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.코로나19의 렘데시비르-19환자CKD 4단계 또는 5단계혈액투석을 받고 있지 않은 사람.
기사 하이라이트
연구 배경 렘데시비르의 효능에 대해서는 알려진 정보가 거의 없습니다.코로나-19 환자말기 신장질환으로 투석을 받고 있다.
연구 동기 렘데시비르 사용이 증가함에 따라코로나-19 환자이 약의 사용으로 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 특정 환자 그룹과 안전성 프로필에 대한 추가 정보가 필요합니다.
연구 목표 혈액투석을 받는 말기 신부전 성인 환자를 대상으로 렘데시비르 사용의 임상 결과를 평가하는 것입니다.
연구 방법 2020년 4월 1일부터 12월 31일 사이 퇴원한 혈액투석을 받고 있는 말기 신장질환 코로나{0}} 환자를 대상으로 다기관, 후향적 연구를 실시했습니다. 주요 결과는 산소 요구량, 사망까지의 시간이었습니다. , 기계적 환기가 필요한 치료의 확대.
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