성인의 만성 특발성 변비에 대한 약물학적 치료 탐색: 미래를 되돌아보기 2
Sep 05, 2023
3. CIC에 대한 효능이 입증된 시판 약물
3.1. 마그네슘염
마그네슘을 함유한 의약품 제제(질산마그네슘, 황산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 구연산마그네슘)는 적어도 8세기부터 동양과 서양 국가에서 사용되어 왔습니다[13]. 그러나 마그네슘염의 사용은 실제 과학적 증거보다는 일화에 더 근거한 것이었습니다[14]. 일부 소규모 소아 연구에서는 수산화마그네슘이 어린이의 증상 완화에 마크로골만큼 효과적이라는 사실이 밝혀졌지만[15,16], 성인 CIC 환자에 대한 데이터는 없습니다. 최근에는 안전성, 가용성 및 상당히 저렴한 가격(적어도 다른 완하제에 비해)으로 인해 마그네슘 염에 대한 관심이 다시 높아졌습니다.
성인 CIC 환자에서 산화마그네슘의 효과에 대한 두 가지 무작위 임상 시험이 최근 문헌에 나타났습니다. 이중 맹검 무작위 대조 시험에서 환자는 28일 동안 산화마그네슘(0.5 g tid) 또는 위약을 투여받았습니다. 첫 번째 그룹은 위약에 비해 전반적인 변비 점수가 크게 향상되었으며(7{32}}.6% vs. 25%, p{7}}.015), 자발적 배변(SBM)이 전반적으로 크게 증가했습니다. , 6.07 ± 2.26 대 2.86 ± 2.42, p=0.002) 및 대장 통과 시간뿐만 아니라 삶의 질도 향상되었습니다[17]. 두 번째 무작위, 위약 대조, 이중 맹검 시험에서 환자들은 28일 동안 산화마그네슘(os당 1.5g), 센나(1g) 또는 위약을 투여 받았습니다. 연구 데이터를 분석한 결과, 산화마그네슘을 투여한 환자의 68.3%, 센나를 투여한 환자의 69.2%, 위약을 투여한 환자의 11.7%에서 전반적인 증상 개선이 기록된 것으로 나타났습니다(p < 0.0001) [18].
위약과 비교하여 SBM은 마그네슘과 센나를 복용한 환자에서 크게 증가했으며(p < {{0}}.001), 전체 SBM에 대해서도 동일한 내용이 문서화되었습니다(p < 0.01). 또한 위약에 비해 센나(p<0.05)와 마그네슘(p<0.001)의 경우 삶의 질이 크게 향상되는 것으로 기록되었습니다. 두 완하제 모두에서 심각한 부작용은 보고되지 않았습니다. 흥미롭게도 황산마그네슘이 풍부한 천연 광천수로 CIC를 처리해 온 오랜 역사에도 불구하고[19], 이 주제에 대한 통제된 연구는 최근까지 이용 가능하지 않았습니다. 그러나 최근의 일부 연구에서는 변비 환자에게 이 치료가 도움이 된다는 사실이 입증되었습니다. 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험에서 244명의 변비 여성(로마 III 기준)을 무작위로 배정하여 천연 저 미네랄 워터(대조군) 1.5L, 황산 마그네슘이 풍부한 천연 미네랄 워터(Hépar) 0.5L와 천연 저 미네랄 워터 1L, 또는 매일 헤파르 1L + 천연 저 미네랄 워터 0.5L4주 동안 [20]
배변 횟수 및 유형(브리스톨 척도에 따름), 복통, 부작용 및 구조 약물에 대한 정보를 얻었습니다. 결과를 분석한 결과, 첫 주 이후에는 장 매개변수에 변화가 발생하지 않은 것으로 나타났습니다. 2주 후에 변비는 대조군의 약 20%, Hépar 0.5 L 그룹의 약 31%, Hépar 1 L 그룹의 약 38%에서 개선되었습니다. 두 Hépar 그룹 모두 대조군과 비교하여 상당한 차이를 보였습니다. 또한 Hépar 1 L 그룹은 대조군에 비해 대변 농도와 구조 약물 사용이 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 이 접근법의 안전성은 조사자들에 의해 매우 우수하다고 평가되었으며, 심각한 부작용은 보고되지 않았습니다[20]. 이러한 결과는 동일한 그룹이 226명의 환자를 대상으로 무작위로 1.5L의 천연 저 미네랄 워터(대조군)를 마시거나 1L의 Hépar와 0.5L의 천연 저 미네랄 워터를 2주 동안 마시게 한 후속 조사를 통해 확인되었습니다. 21].
이번에도 안전성 문제는 제기되지 않았으며, 증상 개선 대응 시간은 1주일이었다. CIC(Rome III 기준) 환자 100명을 대상으로 한 또 다른 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구에서는 황산 마그네슘이 풍부한 미네랄 워터(Ensinger Schiller Quelle)를 하루 1L 섭취하는 것과 동일한 양의 탄산 수돗물의 효과를 평가했습니다. 6주에 걸쳐 물(위약)을 투여합니다[22]. 1차 종료점은 기준선과 연구 종료 사이의 주당 대피 빈도의 변화였으며, 2차 종료점은 기준선과 3주 사이의 주당 대피 빈도의 변화였습니다.
결과 분석에 따르면 치료 6주 후 두 그룹 간에 유의미한 차이가 없는 것으로 나타났습니다. 그러나 3주째에는 위약과 비교하여 활성 치료군에서 유의미한 차이가 발견되었습니다(2.{4}}2 ± 2.22 대 0.88 ± 1.67 배변/주, p= 0.005). 이 미네랄 워터의 효과는 시간 제한이 있었습니다. 또 다른 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구에서는 6주 동안 106명의 CIC 환자(로마 III 기준)를 대상으로 황산 마그네슘이 풍부한 다른 미네랄 워터(Donat)의 효과를 조사했습니다[23].
환자는 4개 군으로 무작위 배정되었으며, 2개는 하루 300mL의 Donat 또는 저미네랄 탄산수(위약)를 마시고, 2명은 위와 같이 일일 500mL의 Donat 또는 위약을 마셨습니다. 데이터 분석에서는 중간 분석 후 종료된 300mL 투여군에서 Donat의 유의미한 이점이 없는 것으로 나타났습니다. 반면 500mL 투여군에서는 Donat를 마신 환자 수가 위약에 비해 연구 기간이 끝날 때 유의미한 개선을 보였습니다. 완전 자발적 배변(p=0.036), 대변 일관성(p < 0.01), 주관적으로 인지되는 변비 증상(p=0.005).
조사자들은 이 치료법이 전반적으로 안전한 것으로 간주했습니다. 현재까지 CIC 환자 치료에 산화마그네슘을 사용하는 것은 "강력한" 권장 사항과 함께 일본 지침에만 언급되어 있습니다[13,24]. 다른 마그네슘염은 다른 지침에 언급되어 있지만 이러한 조합에 대한 증거 수준이 낮기 때문에 "약한" 권장 사항이 적용됩니다[13].
3.2. 콜히친
콜히친은 통풍과 같은 염증성 질환 치료를 위한 의학에서 오랫동안 역사적으로 사용되어 온 천연 알칼로이드입니다. 위장 통과 가속에 대한 효과는 수세기 동안 문서화되었습니다 [25]. 최근의 체계적 검토에서는 콜히친이 위장관 부작용, 특히 설사 발생률을 증가시키는 것으로 확인되었습니다[26]. 의사들 사이에 잘 알려진 후자의 사실은 CIC 환자에게 잠재적으로 유용한 효과로서 연구자들의 관심을 자극했습니다.
따라서 세 명의 중증 변비 파킨슨병 환자에 대한 효능에 대한 예비 보고서가 나온 후[27], 콜히친은 기존 의학 요법에 불응성인 CIC 환자를 치료하기 위해 소규모의 통제되지 않은/파일럿 연구에서 테스트되었습니다. Verne과 동료들은 이들 환자 중 7명을 콜히친으로 2개월 동안 목구멍당 0.6mg씩 치료했는데, 이는 기준선에 비해 SBM이 상당히 증가한 것으로 나타났습니다(6.4 ± 0.7 대 1.7 ± { {9}}.5, p < 0.05) [28]. 그 후, 의학적 치료에 반응하지 않는 중증 변비 환자를 대상으로 2건의 무작위 위약 대조 시험이 실시되었습니다. 첫 번째 연구에서는 16명의 환자를 무작위로 배정하여 한 달 동안 콜히친 0.6mg 1일 1회 또는 위약을 투여했습니다[29].
위약 및 베이스라인과 비교하여 콜히친은 주간 배변 횟수를 유의하게 증가시켰습니다(2.7 ± 1.8 대 9.9 ± 5.3,p < {0}}.0001) 및 대장 통과 가속화(63.1 ± 12.9 대 29.1 ± 19.1h, p < 0.0001). 두 번째 연구에서는 60명의 환자(각 그룹당 30명)가 무작위로 콜히친(1 mg qid) 또는 위약을 2개월 동안 투여받았습니다[30]. 연구 기간이 끝날 무렵, 콜히친의 증상 점수(Knowles-Eccersley-Scot 점수)는 위약에 비해 크게 감소했습니다(11.7 ± 4 대 18.7 ± 4, p= 0.0001).
3.3. 미소프로스톨
프로스타글란딘 E1의 유사체인 미소프로스톨은 때때로 위장병학에서 비스테로이드성 항염증제의 부작용에 대한 예방제로 사용됩니다[31]. 미소프로스톨은 위장관 통과를 촉진시키는 효과 때문에[32,33] 특히 고용량에서 설사를 유발하며 이 효과는 CIC의 가능한 치료법으로 활용되어 왔습니다[34]. 심각한 증상이 있고 다른 치료에 반응하지 않는 환자를 대상으로 두 가지 소규모 연구가 수행되었습니다. 첫 번째는 9명의 환자를 대상으로 한 3주간의 이중 맹검, 무작위 교차 연구였습니다[35]. 위약과 비교하여 미소프로스톨(1200mcg/일)은 주간 배변 횟수(6.5 ± 1.3 대 2.5 ± 0.11, p=0.001), 총 주간 대변 무게(6.5 ± 1.3 대 2.5 ± 0.001)를 크게 증가시켰습니다. 976.5 ± 289 g 대 434.6 ± 190.5 g, p=0.001) 및 대장 통과 시간(66 ± 10.2 h 대 109.4 ± 8 h, p=0.0005).
두 번째 공개 연구는 4주 동안 진행되었으며 난치성 증상이 있는 18명의 CIC 환자를 대상으로 보조 요법으로 미소프로스톨(600-2400mcg/일)을 투여했습니다[36]. 6명의 환자가 부작용(경련 및 복부 불편함)으로 인해 연구를 중단했기 때문에 나머지 12명으로부터 데이터를 얻었습니다. 이들 환자에서는 기준선과 비교하여 배변 빈도 사이의 평균 간격이 크게 감소한 것으로 보고되었습니다(4.8일 대 11.2일, p= 0.0004). 이 연구에서 환자의 소규모 하위 그룹(N= 4)에서 식후 결장 운동 활동에 대한 약물의 단일 용량(400mcg/일)의 효과를 평가하고 건강한 5명의 환자에서 얻은 결과와 비교했습니다. 통제 수단.
미소프로스톨은 전체 결장에서 식사에 대한 결장 운동 반응을 크게 증가시켰으며, 대장의 오른쪽 부분보다 왼쪽 부분에서 더 큰 반응을 보였습니다. 변비 환자의 치료를 위한 미소프로스톨의 잠재적인 유용성에도 불구하고, 유산 효과[37]와 대부분의 환자가 여성이라는 사실로 인해 이 약물은 CIC 치료를 위한 다른 무작위 대조 시험에서 더 이상 활용되지 않았습니다.
3.4. 항생제
장내 미생물군집이 비정상일 수 있고 CIC 환자에서 중요한 임상적 역할을 할 수 있다는 최근 증거가 있지만[38-40], 다양한 요인(항생제 치료 포함[41])으로 인한 불균형의 영향은 한 연구에서만 조사되었습니다. 제한된 수의 연구. 소규모의 통제되지 않은 연구에서 식이섬유에 내성이 있는 CIC 여성 8명에게 2주 동안 ispaghula를 투여한 후 섬유 보충제를 계속 투여하면서 추가 2주 동안 경구용 반코마이신(250mg tid)을 투여했습니다[42].
두 연구 기간 동안 일일 장 증상(일지)과 대변을 수집했습니다. 표준 식사 후 전체 장 통과 시간과 구강-맹장 통과 시간(호흡 수소 테스트)을 각 기간 말에 위장관 증상(시각적 아날로그 척도)과 함께 측정했습니다. 반코마이신을 투여하면 빈도가 크게 증가하고 대변의 일관성, 배변의 용이성 및 환자가 느끼는 대변의 양이 개선되었습니다. 그러나 대변 무게와 전체 또는 구강-맹장 장 통과 시간의 객관적인 측정에서는 유의미한 차이가 나타나지 않았습니다.
통제된 예비 연구에서 식이섬유에 반응하지 않는 CIC 환자 30명을 무작위로 배정하여 경구 린코마이신(500mg)과 섬유질 또는 위약과 섬유질을 10일간 투여한 후 10-일 동안 투여했습니다. 그들은 섬유질만을 받았습니다 [43]. 린코마이신 투여군에서는 주당 배변 횟수가 2.6에서 4.4로 증가한 반면(p<0.02), 위약 투여군에서는 변화가 없었습니다(2.9). 무작위 및 위약 대조의 또 다른 파일럿 연구에서는 23명의 CIC 환자의 결장 통과 및 메탄 생성에 대한 리팍시민(400 mg tid)의 효과를 조사했습니다[44].
14일 치료 후, 리팍시민 치료 환자는 대장암 발병률이 유의하게 감소했습니다.위약에 비해 통과율은 주간 배변 빈도(일지)와 형태(브리스톨 배변 규모)가 개선되는 경향이 있었고 메탄 생산량은 감소했습니다. 같은 그룹이 실시한 두 가지 연구에서는 CIC 관련 환자의 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)를 박멸하면 변비 증상이 개선될 수 있음을 보여주었습니다. 단기 연구에서 166명의 환자가 제균(vonoprazan + amoxicillin/clarithromycin 또는 amoxicillin/metronidazole, 또는 amoxicillin/sitafloxacin)을 받았고 변비 관련 증상을 위장관 증상 등급 척도 점수로 평가했습니다[45].
제균에 성공한 환자의 경우 기준선에 비해 제균 2개월 후 점수가 크게 향상되었습니다(8.00 ± 2.8 대 6.16 ± 3, p < 0.01). 박멸 실패는 박멸 전후와 비슷했다. 같은 그룹은 장기간(2개월과 12개월)에 걸쳐 또 다른 연구를 수행했습니다[46]. 278명의 헬리코박터 파일로리 양성 환자는 첫 번째 연구와 마찬가지로 제균을 받았습니다.
위와 같이 측정된 변비 관련 점수는 성공적으로 퇴치된 환자의 경우 기준선 2개월(7.91 ± 3.15 vs. 6.{9}}7 ± 2.75, p < 0.01) 및 치료 1년 후(6.85 ± 6.85 ± 0.01)에 비해 크게 개선된 것으로 나타났습니다. 3.46, p=0.04). 치료 2개월 후 점수가 개선된 환자의 경우 치료 1년 후에 개선이 관찰되었습니다. 반면 2개월이 지나도 호전이 없는 환자들은 1년이 지나도 호전을 보이지 않았다.
3.5. 피리도스티그민
네오스티그민, 피리도스티그민과 같은 아세틸콜린에스테라제 억제제는 시냅스 틈에서 아세틸콜린의 분해를 지연시킵니다. 아세틸콜린의 이러한 증가는 장 운동성을 증가시키는 것으로 나타났으며, 이로 인해 CIC를 포함한 위장관 운동 장애에 사용되었습니다. 통제되지 않은 예비 연구에서, 자율 신경병증이 있는 10명의 CIC 환자를 2주 동안 위약으로 치료한 후 6주 동안 피리도스티그민을 최대 내약 용량(180~540mg/일)까지 투여했습니다[48]. 결과를 분석한 결과, 대부분의 환자에서 약물 내약성이 양호했지만 증상(변비의 중증도 점수)이 개선된 환자는 40%에 불과했고, 대장 통과 속도가 빨라진 경우는 30%에 불과했다. 또 다른 소규모 비통제 연구에서는 CIC 환자 6명에게 처음에 피리도스티그민 10mg을 1일 2회 투여했고, 초기 용량이 효과가 없을 경우 몇 주 동안 30mg 1일 2회 투여했습니다[49].
단 한 명의 변비 환자만이 치료로 인해 일시적인 이점을 보였습니다. 추가 무작위 대조 연구에서 당뇨병이 있는 CIC 변비 환자 30명(제1형 18명, 제2형 12명)에게 위약 또는 피리도스티그민(기준시점에 1일 60mg, 최대 내약 용량까지 3일마다 60mg씩 증량)을 투여했습니다. 또는 120 mg tid, 일주일 동안 이 용량을 유지) [50].
환자들은 기준 시점과 치료 마지막 3일 및 7일 동안 임상적으로 그리고 위장관 및 결장 통과 신티그래피를 통해 평가되었습니다. 결과 분석에 따르면 피리도스티그민은 일일 배변 빈도({{0}}.95 ± 0.2 대 1.5 ± 0.2, p=0)를 크게 개선한 것으로 나타났습니다. .02), 일관성(브리스톨 척도, 2.5 ± 0.3 대 3.4 ± 0.2, p < 0.0{{ 33}}5) 및 대변 통과 용이성(3.5 ± 0.2 대 3.8 ± 0.5, p < 0.04). 또한, 이 약물은 24시간 후 대장 통과를 유의하게 가속화했지만(1.96 ± 0.18 vs. 2.45 ± 0.20, p < 0.01), 위 또는 소장 통과에 대해서는 위약과 비교하여 유의미한 효과를 나타내지 않았습니다.
보다 최근의 이중 맹검 연구에서는 불응성 CIC 환자를 대상으로 피리도스티그민과 비사코딜의 효과를 기존 치료법과 비교했습니다. 이를 위해 이들 환자 중 68명(그룹당 34명)을 피리도스티그민(60 mg tid) 또는 비사코딜(5 mg tid)에 무작위로 4주 동안 배정했습니다[51]. 주당 배변횟수는 기준치와 비교하여 피리도스티그민군(1.55±1.28 vs. 5.96±1.84, p{14}}.005)과 비사코딜군(2.26±1.48 vs. 5.16±1.95, p) 모두 유의하게 개선되었다.=0.005).
3.6. 트리메부틴
트리메부틴 말레에이트는 말초 뮤, 카파 및 델타 아편유사제 수용체에 대한 작용제 효과, 위장 펩티드(모틸린)의 방출 및 기타 펩티드(가스트린,글루카곤 및 혈관 활성 장 펩티드) [52].
이 약물은 실험 동물에서 대장 운동성을 자극하는 데 효과적입니다 [53]. CIC 환자에 대한 트리메부틴의 효과는 24명의 환자를 대상으로 한 이중 맹검 교차 연구에서 분석되었습니다. 대변 빈도, 결장 통과 시간 및 대장의 근전도 활동은 기준선과 트리메부틴(1일 200mg) 또는 위약을 한 달 동안 투여받은 후 평가되었습니다[54].
위약과 비교하여, (a) 트리메부틴 치료 후 배변 빈도는 다르지 않았지만 둘 다 배변 빈도가 유의하게 증가하여 이 변수에 위약 효과가 있음을 암시합니다. (b) 지연 통과 환자에서만 결장 통과 시간이 크게 감소했습니다(105 ± 19에서 60 ± 11시간). (c) 트리메부틴은 통과가 지연된 환자에서 식후 전파 폭발 횟수를 크게 증가시켰습니다(2.1 +/− 0.3 버스트/시간에서 3.5 +/− 0.6 버스트/로). h), 내용물의 결장 수송 및 배변 자극과 관련된 사건 [55].
변비를 완화하는 천연 약초-Cistanche
시스탄체(Cistanche)는 Orobanchaceae과에 속하는 기생 식물의 속입니다. 이 식물은 약효가 있는 것으로 알려져 있으며 수세기 동안 중국 전통 의학(TCM)에서 사용되어 왔습니다. 시스탄체 종은 주로 중국, 몽골 및 중앙아시아의 건조하고 사막 지역에서 발견됩니다. 시스탄체 식물은 다육질의 노란색 줄기가 특징이며 잠재적인 건강상의 이점으로 인해 높은 평가를 받고 있습니다. TCM에서 시스탄체는 강장제 특성을 갖고 있는 것으로 알려져 있으며 일반적으로 신장에 영양을 공급하고 활력을 강화하며 성기능을 지원하는 데 사용됩니다. 또한 노화, 피로, 전반적인 웰빙과 관련된 문제를 해결하는 데에도 사용됩니다. 시스탄체는 전통 의학에서 오랫동안 사용되어 왔지만 그 효능과 안전성에 대한 과학적 연구는 계속 진행 중이며 제한적입니다. 그러나 페닐에타노이드 배당체, 이리도이드, 리그난, 다당류와 같은 다양한 생리활성 화합물을 함유하고 있어 약리 효과에 기여할 수 있는 것으로 알려져 있습니다.
Wecistanche의시스탄체 분말, 시스탄체 정제, 시스탄체 캡슐, 기타 제품들은 사막시스탄체를 원료로 개발되어 변비 해소에 좋은 효과가 있습니다. 구체적인 메커니즘은 다음과 같습니다. Cistanche는 전통적인 사용법과 함유된 특정 화합물을 기반으로 변비 완화에 잠재적인 이점이 있는 것으로 여겨집니다. 특히 변비에 대한 시스탄체의 효과에 대한 과학적 연구는 제한적이지만 변비 완화 가능성에 기여할 수 있는 여러 메커니즘이 있는 것으로 생각됩니다. 완하제 효과:시스탄체오랫동안 한의학에서는 변비 치료제로 사용되어 왔습니다. 가벼운 완하제 효과가 있어 배변을 촉진하고 변비를 유발하는 데 도움이 되는 것으로 알려져 있습니다. 이 효과는 페닐에타노이드 배당체 및 다당류와 같이 Cistanche에서 발견되는 다양한 화합물에 기인할 수 있습니다. 장 보습: 전통적인 사용에 따르면 Cistanche는 특히 장을 대상으로 하는 보습 특성을 갖는 것으로 간주됩니다. 장의 수분 공급과 윤활을 촉진하면 도구가 부드러워지고 배변이 쉬워지므로 변비가 완화됩니다. 항염증 효과: 변비는 때때로 소화관의 염증과 연관될 수 있습니다. 시스탄체에는 페닐에타노이드 글리코시드와 리그난 등 항염증 특성이 있는 것으로 알려진 특정 화합물이 함유되어 있습니다. 장의 염증을 줄여 배변을 규칙적으로 개선하고 변비를 완화하는 데 도움이 될 수 있습니다.