염증, 림프계 및 심혈관 질환: 만성 신장 질환에 의한 증폭 Ⅱ

선천성 심장병은 림프 이상으로 이어질 수 있습니다.압력 구배는 간질액 형성과 림프 매개 체액의 복귀를 결정합니다.심혈관계. 선천성 심장 질환은 종종 중심 정맥압을 증가시켜 흉관에서 림프 배수를 방해할 수 있습니다. 이러한 구조적 이상은 또한 비정상적인 혈류역학을 야기하여 혈관 네트워크의 정수압을 증가시키고 결과적으로 이미 손상된 배수 시스템에서 간질액 축적을 증가시킬 수 있습니다. 결과적으로 선천성 심장 결함이 있는 환자, 특히 단심실 결함이 있는 환자는 단기 및 장기 결과에 심각한 영향을 미치는 림프계 합병증이 발생할 수 있습니다[31]. 특히 폰탄과 같은 완화적 시술을 받는 선천성 심장질환 환자의 약 13%에서단백질 손실성 장병증(PLE)은 림프액과 단백질이 장으로 누출되는 것이 특징인 생명을 위협하는 상태입니다[32]. 중심정맥압이 상승하면 림프 생성이 증가하고 흉강 내 림프 배수가 손상되어 장 림프관이 확장되고 림프액과 단백질이 장 내강으로 누출되는 것으로 가정됩니다[33]. 흥미롭게도 PLE가 발생한 폰탄 환자의 대다수는 장 상피의 밀착 연접을 파괴하고 단백질 누출에 기여하는 것으로 알려진 사이토카인인 IFN- 및 TNF- 수준이 상승했습니다[34]. 마찬가지로, 폰탄 환자에게 드물지만 심각한 합병증인 플라스틱 기관지염은 폐 림프관이 확장되고, 단백질이 풍부한 림프가 폐에 부적절하게 축적되어 굳어져 기도 내강을 막는 플라스틱 같은 캐스트를 형성하는 것이 특징입니다. 염증 매개체가 폐 상피를 파괴하여 림프액이 기관지로 누출되기 쉽게 만드는 것으로 추측되기 때문에 염증도 이 질병의 진행에 기여할 수 있습니다[32].

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염증의 림프 조절CVD - 위와 마찬가지로 만성 염증은 CVD의 주요 위험 요소입니다. 림프관 신생 및 혈관 재형성은 염증에 반응하여 재활성화되며, 림프계는 사이토카인, 조직 단편, 호르몬 및 외부 항원을 포함한 거대분자의 간질액 배수 및 이동을 조절하여 염증 반응을 중재하는 데 필수적인 역할을 합니다[35] . 따라서 림프계는 CVD 진행의 주요 영향 요인이며 아직 개발되지 않은 치료 목표가 될 수 있습니다. 동물 연구에서 입증된 바와 같이 림프관은 죽상경화증의 진행에 필수적인 역할을 하며, 죽상동맥경화증 마우스와 교배된 림프 기능 장애가 있는 마우스는 기능성 림프관을 사용하는 고콜레스테롤혈증 대조군과 비교하여 죽상경화성 지질단백질의 수준이 증가하고 죽상경화증이 가속화된 것으로 나타났습니다[36]. 플라크의 불안정화 및 질병 진행의 중단에는 동맥벽 내의 대식세포 저장소에서 콜레스테롤이 제거 및 배설되는 과정이 포함되며, 이 과정을 역콜레스테롤 수송이라고 합니다. 콜레스테롤은 먼저 가수분해된 다음 apoAI와 같은 지단백질 수용체로 이동되어 HDL이 형성됩니다. 그런 다음 동맥벽에서 HDL이 간으로 흘러 배설되는 혈류로 HDL의 수송을 촉진하기 위해 림프관이 필요합니다[37, 38]. 림프계의 성장과 기능을 방해하는 다양한 접근 방식이 죽상경화증을 가속화하지만, 비효과적인 역콜레스테롤 수송의 정확한 역할은 아직 밝혀지지 않았습니다.

림프관은 또한 심근, 심내막하 공간, 심지어 방실판과 반월판에도 풍부하며 경색에 인접한 영역과 손상되지 않은 영역에서 MI에 이어 상당한 림프관 생성이 발생합니다[39]. 손상 후 염증 반응에 대한 림프계 기여에는 죽은 심근세포의 제거와 조직 복구 및 리모델링의 시작이 포함됩니다[40]. 이는 림프관 형성이 증폭된 동물 연구에서 입증된 바와 같이 조직 복구를 위한 중요한 단계인 것으로 보입니다. 이 연구에서 심장 림프관 형성이 증가한 마우스는 대조 마우스에 비해 흉터 형성이 감소하고 심장 기능이 향상되었습니다 [41]. 더욱이, 림프관 형성이 억제된 마우스 모델에서, 심근 허혈-재관류 후에 심장 손상 및 기능 장애가 악화되었습니다[42]. 림프관과 심근경색의 상호 작용에 기초하여, 림프관 형성의 표적화된 유도가 이러한 형태의 CVD에 대한 새로운 치료 전략으로 제안되었습니다[43].

고혈압은 연령 증가, BMI 및 당뇨병과 같은 다른 위험 요소와 함께 모여 있는 주요 CVD 위험 요소입니다. 연구에 따르면 피부와 근육의 림프관 신생은 염분 유발 고혈압에 반응하여 시작되고 혈관 내피 성장 인자-C(VEGF-C)의 대식세포 분비와 관련되며 림프관 신생을 차단하면 염분 부하에 반응하여 혈압이 증가하는 것으로 나타났습니다. 44]. 흥미롭게도 최근 연구에 따르면 림프관 형성의 선택적 상향 조절이소금으로부터 신장을 보호하다- 및 안지오텐신 II 유발고혈압[45, 46]. 함께, 이러한 관찰은 CVD 촉진에 있어 심장 및 심장외 조직에서 림프관의 중요한 역할을 강조합니다.

CVD 증폭에서 염증과 림프계의 역할만성 신장 질환 

신장 질환은 CVD를 가속화합니다.만성 신장 질환(CKD)는 다음에 의해 정의됩니다.신장 질환: KDIGO(Improving Global Outcomes)는 신장 구조나 기능의 이상이 3개월 이상 지속되는 것으로 전 세계 인구의 15~20%에 영향을 미친다[47]. CKD의 가장 중요한 결과는 CVD입니다. CKD 환자는 말기 CKD로 진행되는 것보다 CVD로 사망할 가능성이 더 높습니다[48]. 지난 5년 동안 미국심장학회/미국심장협회(ACC/AHA)와 국립신장재단(NKF)은 만성신장질환을 기존의 신장질환과 동등한 것으로 간주할 것을 권고했습니다.관상동맥 질환 (CAD) as a risk predictor. The increased cardiovascular risk is apparent with even modest kidney impairment, and measurable increases in risk have been identified when GFR falls to < 60 mL/min/1.73m2 [49]. CVD risk continues to increase as kidney function declines, becoming especially pronounced in patients requiring dialysis who are at >CKD가 없는 일반 인구에 비해 CVD로 사망할 위험이 15배 더 높습니다[50]. CKD 인구에서 심혈관 질환의 과장된 유병률은 고지혈증, 고혈압, 당뇨병, 흡연 및 비만을 포함한 전통적인 위험 요인의 예측 가치가 신장 기능 저하로 인해 약화되고 다음과 같은 일부 확립된 위험이 있다는 사실로 인해 더욱 복잡해집니다. BMI와 고지혈증은 역전될 수 있습니다[51]. 더욱이, 지질 저하 요법은 혈청 LDL 콜레스테롤의 강력한 감소에도 불구하고 투석 환자를 포함하여 진행성 CKD에 대한 여러 대규모 임상 시험에서 거의 또는 전혀 이점을 나타내지 않았습니다[52]. CKD 환자에서 CVD에 대한 접근 방식을 더욱 복잡하게 만드는 것은 신장 기능이 악화됨에 따라 CVD의 유형이 변하고 비동맥경화성 질환이 더욱 중요해진다는 사실입니다. 따라서 죽상경화성 CVD의 중심 사건인 심근경색 및 뇌졸중과 달리 동맥 석회화, 심부전, 좌심실 비대, 부정맥, 말초 동맥 질환 및 심장 돌연사는 다른 환자에 비해 중증 신장 장애가 있는 개인에서 더 흔합니다. 중등도의 신장 기능 장애가 있는 환자 또는 신장이 온전한 개인 [53]. 따라서 CKD 인구는 CVD에 대한 보다 포괄적인 메커니즘 개념과 혁신적인 치료 접근법을 개발할 수 있는 기회와 도전을 제공하는 지질 저하 치료에 대한 반응이 제한되어 있는 현저한 CVD 과잉의 독특한 인간 상황을 제시합니다.

신장 질환의 염증손상된 장 무결성 및 미생물군집을 반영합니다. 비록 CVD가 CKD의 주요 결과이기는 하지만, 이상지질혈증, 당뇨병, 비만과 같은 전통적인 위험 심혈관 요인은 CKD의 여러 단계에서 다소 중요할 수 있습니다. 대조적으로, 신장 기능 장애의 전체 스펙트럼에 걸쳐 지속적으로 증가하는 염증 및 산화 스트레스는 CKD 관련 CVD 발병의 핵심일 가능성이 높습니다[54, 55]. GFR이 60 ml/min 미만인 환자 1,875명을 포함하여 48개월 동안 추적한 CANTOS 시험의 하위 분석에서 Canakinumab은 CKD 환자에서 위약에 비해 심혈관 사건을 유의하게 낮추는 것으로 나타났습니다[56]. 이러한 이점은 동맥경화성 지질에 어떠한 영향도 미치지 않는 경우에 관찰되었습니다. 주요 CANTOS 연구에서와 같이, CKD 관련 CVD에 대한 유익한 효과는 감소된 hsCRP와 병행하여 CKD를 특징짓는 염증이 특히 "염증 가설흥미롭게도 2건의 무작위 임상시험에 대한 사후 분석에서 중등도 CKD 환자의 IL{0}} 트랩과 혈액투석 유지요법을 받는 환자의 IL{1}} 수용체 길항제에 대한 결과가 나타났습니다. IL-1 차단은 IL-6, TNF 및 NLRP3 차단과 같은 항염증 활성과 항산화 기능(예: 슈퍼옥사이드 생성 감소)을 포함한 HDL 기능을 향상시켰습니다. 치료 적 개입 [57].

그만큼전염증성신장 질환 전반에 걸쳐 만연한 높은 산화 상태는 적어도 부분적으로 장 장벽의 온전성 및 변경되지 않은 미생물군집의 이상과 관련이 있습니다[58]. 장내 세균총 불균형, 느린 장 통과 시간, 낮은 식이섬유 섭취, 대사성 산증, 장 허혈 및 부종, 철 치료, 항생제에 대한 빈번한 노출 등 CKD에 만연한 여러 가지 요인이 장벽 기능 장애에 기여합니다. 결과적으로 투과성이 증가하면 박테리아 성분, 내독소, 순환계로 누출되는 장 대사산물과 같은 장 유래 인자의 전위가 촉진되고 면역 활성화 및 전염증성 신호 전달이 시작됩니다. TNF 및 NF-kB의 내독소 자극에는 내피 세포에서 염증 반응을 활성화하고 대식세포를 거품 세포로 변형시키며 응고 촉진 활성을 촉진하는 Toll-유사 수용체 4가 포함됩니다. 손상된 장 완전성은 탄수화물의 대사산물(예: 단쇄 유리 지방산 및 단백질)(예: 트리메틸아민 N-산화물, p-크레졸 황산염 및 인독실 황산염 및 지질 과산화 생성물)을 포함한 장 대사산물의 누출을 촉진합니다. 이들 대사산물 각각은 콜레스테롤 대사를 직접적으로 방해하고 청소 수용체의 발현을 증가시켜 거품 세포 형성을 촉진할 수 있습니다. 종합적으로, 이러한 관찰은 장이 염증 및 산화 인자의 중요한 원천이며 신장 질환이 이러한 잠재적으로 유해한 화합물의 생성을 증가시킨다는 것을 나타냅니다.

신장 질환장 림프관 신생 자극 - 전통적으로 혈관과 신경은 박테리아 성분과 내독소가 전신 면역 활성화와 전염증성 신호 전달을 시작하는 주요 통로로 간주되어 왔습니다. 주요 기능이 체액, 용질, 거대분자, 지질 및 세포의 수송인 림프관에 대해서는 거의 관심이 기울여지지 않았습니다. 염증성 손상 및 질병은 영향을 받은 기관의 림프 성장과 림프 흐름을 증가시킵니다. 우리 그룹은 신장 손상이 신장 내 림프관 생성을 유발할 뿐만 아니라 장에서 림프관 생성을 자극한다는 사실을 발견했습니다[59]. 두 가지 신장 손상 모델을 사용하여 쥐의 단백성 신장 손상과 쥐의 단백성 모델이 장의 림프관 형성을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 이는 포도플라닌, LYVE{1}} 및 VEGF 수용체 3에 대한 mRNA 및 면역염색의 증가로 입증됩니다. 림프관 형성에는 VEGF-C 단백질과 함께 국소화된 대식세포 침윤이 동반되었으며, 이는 장 대식세포가 단백뇨 동물의 장 림프계에서 기록된 증가된 VEGF-C 수준의 원천임을 시사합니다. 신장 손상은 근위 세뇨관에 의한 VEGF-C 생산을 자극하는 것으로 알려져 있으므로 이 환경에서는 신장이 VEGF-C의 추가 공급원이 될 수 있습니다. 확장된 림프 네트워크는 정상 대조군에 비해 단백뇨 쥐의 장간막 림프계에서 림프 흐름의 증가율과 림프량의 3배 이상 높은 것으로 나타났습니다. 이러한 발견은 장 림프관이 장에서 생성된 대사산물을 순환계와 먼 기관으로 전달하는 경로라는 생각을 뒷받침합니다.

장에서 유래하는 IsoLG는 장간막 림프 기능 장애 및 림프 내피 세포 활성화의 매개체입니다. 림프관 형성 및 림프 흐름 증가 외에도신장 손상또한 장간막 림프의 구성을 변경합니다. 우리의 연구에서는 IL-6, IL-10 및 IL-17을 포함한 사이토카인이 손상되지 않은 쥐의 림프와 비교하여 단백뇨 동물의 장간막 림프에서 증가한 것으로 나타났습니다. 단백뇨 손상은 또한 반응성 과산화 생성물인 IsoLG의 장 생성을 증가시켰습니다. 이러한 관찰은 위장관을 따라 IsoLG를 문서화한 다른 연구를 보완합니다. 예를 들어, 위염, 전암성 장화생, 대장염 관련 이형성증, 대장염 관련 암종 환자의 위 상피 세포뿐만 아니라 대장염 관련 암종이 있는 마우스에서도 IsoLG 부가물 증가가 보고되었습니다[60]. H. pylori에 감염된 인간 위 오르가노이드에서 IsoLG 부가물을 입증하는 것은 장 상피 세포가 IsoLG를 생성할 수 있다는 아이디어를 뒷받침합니다. 신장 손상이 있는 동물은 장간막 림프에서 IsoLG 부가물이 증가했지만 동시에 수집된 혈장에서는 증가하지 않았으며, 이는 장이 이러한 잠재적으로 유해한 입자의 원천임을 시사합니다. 또한, CKD를 포함한 많은 만성 질환에서 증가되고 단백뇨가 있는 쥐의 장 벽에 풍부한 것으로 밝혀진 퍼옥시다제 효소인 골수과산화효소(MPO)에 노출된 배양된 장 상피 세포는 IsoLG의 생산을 자극했습니다. 고염식을 먹인 쥐의 장에서 입증된 것처럼 위장 상피 세포 외에도 장벽에 침투하는 면역 세포가 IsoLG 부가물을 형성할 수 있다는 점은 주목할 만합니다. 따라서 실질 장 상피 세포와 침윤 면역 세포 모두 장에서 IsoLG 합성을 증가시킬 수 있습니다. 흥미롭게도 IsoLG는 림프관 역학을 직접 조절하고 림프 내피 세포를 활성화할 수 있습니다. IsoLG에 노출된 림프 내피 세포는 ROS Nos3의 생산을 크게 증가시켰습니다. IsoLG에 노출된 분리된 장간막 림프관은 혈관 활동 둔화와 수축 빈도 증가 등의 기능 변경을 나타냅니다. 이러한 림프 변화의 병리생리학적 영향은 생체 내 연구에 의해 뒷받침되며, 소분자 제거제에 의한 IsoLG의 억제가 단백뇨 마우스에서 손상으로 인한 장 림프관 형성을 크게 감소시킨다는 것을 보여줍니다[59].

결론 및 향후 전망 최근 연구에 따르면 장간막 림프관은 장에서 생성된 염증 및 산화 대사산물을 심혈관 질환과 연결하는 새로운 경로인 것으로 나타났습니다. 신장 손상은 장 림프관 형성을 자극하고 장에서 생성된 IsoLG와 관련된 메커니즘을 통해 림프 흐름을 증가시킴으로써 이 경로를 증폭시킵니다(그림 1). 순 효과는 신장 손상의 전신 부작용에 기여할 수 있는 IsoLG와 같은 장내 유래 분자의 전달이 더 크다는 것입니다. 특정 메커니즘을 조사하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다.신장 질환장의 림프관 생성과 IsoLG 생성을 유발합니다. 장에서 생성된 IsoLG를 차단하는 것은 신장 질환이 있는 개인의 CVD 부담을 줄이기 위한 미래의 치료 목표가 될 수 있습니다.

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