만성 신장 질환(CKD)이 있는 성인의 엠파글리플로진: 현재 증거 및 치료 위치

추상적인:만성 신장 질환지침과 질병 수정 치료법은 지난 5년 동안 극적인 변화를 보였습니다. SGLT2 억제제 계열의 약물은 고혈당증 관리 약물에서심혈관 및 신장 질환개선 요법. 전담을 검토하는 여러 시도심혈관 및 신장 종점유리한 결과를 가져왔습니다. 이 검토는 empagliflozin과 이 경로를 따라 진행된 흥미로운 여정을 대상으로 합니다. Empagliflozin은 다음에 대해 연구되었습니다.고혈당증, 심혈관, 그리고신장의 어려운 결과 종점. 둘 다당뇨병 환자엄격하게 연구되어 놀라운 결과가 나타났습니다. empagliflozin이 환자에게 미치는 주요 영향이 표시됩니다. 향후 연구와 방향은 SGLT2 억제제 계열에 대한 지식을 늘리고 엠파글리플로진의 혜택을 받을 수 있는 새로운 질병 상태에 대한 가능성을 발견할 것으로 매우 기대됩니다.

키워드: 엠파글리플로진, SGLT2,만성 신장 질환, 심혈관 질환, 당뇨병, 말기 신장 질환

CKD 치료를 위한 시스탄체의 새로운 약초 제제를 알아보려면 여기를 클릭하십시오.

소개

과잉여과네프론을 사구체 경화증으로 유도하고 결국 다음과 같은 결과를 초래하는 원동력입니다.만성 신장 질환(CKD) 및 말기신장 질환(ESKD). 따라서 과잉여과를 감소시키는 것이 CKD의 진행을 늦추는 주요 패러다임이라는 것은 직관적이었습니다.

약 20년 전, 우리는 이러한 패러다임을 다루고 당뇨병성 신장 질환(DKD) 환자를 관리하는 방법의 길을 닦은 레닌-안지오텐신-알도스테론 억제제(RAASi) 계열의 약물과 관련된 획기적인 시험을 처음으로 목격했습니다. , CKD의 진행을 늦추는 수단으로 사용됩니다. 그 이후로 이 분야는 최근 새로운 종류의 치료법인 나트륨-포도당 공동수송체 2 억제제(SGLT2i)가 도입될 때까지 침묵을 지켰습니다. 미국식품의약품안전청(FDA)는 2013년 초에 첫 번째 SGLT2ii를 승인한 후 의무적인 심혈관 결과 안전성 시험 보고를 승인했습니다. 전반적으로 현재까지 보고된 임상시험에서는 SGLT2i가 심혈관(CV) 위험을 증가시키지 않는 것으로 나타났습니다. 이러한 SGLT-2i 중 일부는 주요 심혈관 사건(MACE) 및 CV 사망의 임상적으로 의미 있는 감소와 관련이 있습니다. 모든 원인에 의한 사망률 감소는 엠파글리플로진에 의해 입증되었으며, 다른 SGLT2i 안전성 시험에서는 울혈성 심부전(CHF)의 감소가 보고되었습니다. 이 시험에서는 경신장 종말점(ESKD, 투석 필요 또는 혈청 크레아티닌[DSC]의 두 배 증가 또는 사망)의 위험이 40%~24% 감소하여 인상적인 감소를 보였습니다.1,2 감소는 SGLT2i가 심장 결과에 미치는 영향과 함께 RAASi로 얻은 것보다 훨씬 더 큽니다. 초기 CV 안전성 시험에서 신장 종점은 이차적이거나 탐색적이었습니다. 그 이후로 특정 신장 종점을 조사하는 여러 시험이 발표되었습니다.1,2 이 검토에서는 약리학, 안전성 및 효능, 특히 최근 SGLT2i 시험, 특히 Empagliflozin 및 최신 개발의 주요 결과를 강조할 것입니다.

나트륨-포도당 공동수송체(SGLT)의 약리학

신장 사구체는 일반적으로 매일 혈장에서 약 120~180g의 포도당을 걸러내지만 0.5g 미만이 소변으로 배설됩니다. 포도당은 사구체에서 자유롭게 여과된 다음 근위곡세뇨관(PCT)에서 재흡수되는 것으로 알려져 있습니다. 최대 신장 포도당 재흡수 용량(TmG)은 평균 인간의 경우 375mg/분으로 계산되고 포도당은 125mg/분 또는 180mg/일로 여과됩니다(정상 추정 사구체 여과율(eGFR)을 가정). 또한 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자의 혈당량이 180mg/dL을 초과하면 당뇨병이 나타나며 이러한 현상은 여과된 포도당 부하가 TmG를 초과하여 당뇨병을 유발하기 때문에 발생합니다.

신장 생리학에서 포도당은 PCT 벽을 통해 재흡수될 수 없으므로 PCT에 존재하는 공동수송체에 의한 포도당 수송의 도움이 필요합니다. 나트륨 포도당 공동수송체인 SGLT1 및 SGLT2는 나트륨 공동수송체의 하위 분류인 SLC5 유전자 계열의 구성원입니다. SGLT1은 소장에서 주로 발현되고 신장, 특히 피질에서는 이보다 적은 양이 발현되는 반면, SGLT2는 신장 피질에 존재합니다.3 SGLT2는 PCT의 첫 번째 및 두 번째 부분(S1 및 S2)과 포도당 재흡수의 90%를 담당합니다. SGLT1은 대부분 S3 분절의 내강막에 존재합니다. S1의 이 공동수송체는 고용량/낮은 친화성을 갖는 반면, S2 및 S3에서는 친화도는 높고 용량은 낮은 포도당/갈락토스 공동수송체를 갖습니다. SGLT 단백질은 기저외막에 국한된 Na/K ATPase 펌프를 사용하여 세포내 나트륨 농도를 감소시켜 나트륨 구배를 생성하여 PCT의 정점 막의 오르막 포도당 구배에 대해 하나의 포도당 분자를 운반하는 내리막 구배를 생성합니다. . 세포 내부에서 나트륨 대 포도당 공동수송의 비율은 SGLT2와 SGLT1의 경우 각각 1:1과 2:1입니다.5 이는 이후 세포의 기저외막에 존재하는 포도당 수송체인 GLUT1과 GLUT2에 의해 혈액으로 전달됩니다. PCT.

SGLT2i는 당뇨병을 유발하고 TmG와 포도당 재흡수 역치를 모두 감소시켜 신장의 포도당 배설을 촉진하는 약물 계열로, 제2형 당뇨병 치료를 위한 일급 약물은 아니지만 중요한 약물이 되었습니다. 아래 설명된 바와 같이 당뇨병 환자, 심부전 및 CKD 환자 관리의 구성 요소

SGLT2는 여과된 포도당의 90% 재흡수에 개입하지만, SGLT2i는 여과된 포도당 부하의 약 50%만 당뇨병을 증가시킵니다. 이러한 현상은 SGLT2가 이미 여과된 포도당의 90%를 재흡수했다는 사실을 고려할 때 대부분 S2와 S3에 위치한 SGLT1이 최대 수송 용량 이하로 작동하기 때문에 발생합니다. 따라서 SGLT2가 억제되면 이로 인해 그 시점에서 재흡수 능력이 완전히 발휘되는 SGLT1 수송체에 포도당이 많이 쌓이게 되는데, 이는 우리가 소변에서 여과된 포도당의 50% 미만을 보는 이유를 설명할 수 있습니다. 현재 SGTL2i 약물 계열은 제1형 당뇨병 환자에게 사용하도록 승인되지 않았습니다. SGLT2i 노출로 인한 대사성 산증 및 케톤산증 가능성에 대한 두려움이 있습니다. 이 환자들은 주요 임상시험에 포함되지 않았으며 데이터를 이 그룹에 추정할 수 없습니다.

Empagliflozin 약리학 특성

Empagliflozin is an SGLT2 inhibitor with a higher selectivity for SGLT2 over SGLT1 (over >2500배). 생체 이용률은 약 75%이며 경구 투여 후 빠르게 흡수됩니다. Empagliflozin의 Tmax는 1.5시간이고 단백질에 86% 결합하며 반감기(T1/2)는 13시간이며 대부분 대변(40%) 및 신장(55%) 경로를 통해 제거됩니다. .5.

SGLT2i를 시작한 후에는 일반적으로 eGFR이 감소하며, 이 효과는 시간이 지남에 따라 또는 약물 중단 후에 되돌릴 수 있습니다. 당뇨병 관련 과여과에 대한 여러 모델에서는 치밀황반에 대한 원위 나트륨 이뇨 증가가 아마도 아데노신 관련 메커니즘을 통해 세뇨관 사구체 피드백을 활성화시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 이는 주요 효과가 사구체 혈관 확장임을 암시하는 다른 연구 결과에 의해 논의되었습니다. 이는 사구체전 혈관 수축이 아닌 것입니다.6 이는 이러한 약물 계열에서 나타나는 미세알부민뇨증 감소 효과를 동반하는 것을 설명할 수 있습니다. 다른 장기적인 긍정적 효과는 사구체내압의 감소로 설명될 수 있습니다.7

건강한 개인의 경우 엠파글리플로진을 경구 투여한 후 빠르게 흡수되는 것으로 나타났습니다. 소변 알부민에 대한 노출 증가는 엠파글리플로진 용량 범위(0.5~800mg)에 걸쳐 용량 비례적인 것으로 보입니다. 건강한 일본 환자에서 1~100mg의 용량을 투여한 경우에도 유사한 결과가 보고되었습니다.8 이러한 결과는 일본 개인이 일반적으로 체중이 적기 때문에 설명될 수 있습니다. 또한 엠파글리플로진을 음식과 함께 투여할 경우 흡수가 약간 지연되는 것으로 나타났으나 Cmax는 공복 상태에서 투여했을 때보다 섭식 상태에서 더 낮았으나 이러한 결과는 비임상적으로 유의미한 것으로 나타났습니다. 음식과 함께 투여할 수 있다.

100mg과 같은 고용량에서 엠파글리플로진의 혈장 농도는 최대 72시간 동안 검출 가능한 것으로 보고되었습니다. 또한, FDA와 국제조화회의(ICH) 지침9에 따르면 임상시험은 한 지역에서 전략을 구현하고 데이터를 수집하여 다른 지역의 인종적 요인에 차이가 있는지 확인하도록 권장합니다. 예를 들어, 이집트인과 백인 독일인 사이에는 약동학적 매개변수에 차이가 없으며 이들 집단에서 엠파글리플로진 25mg을 투여할 때 용량 조절이 필요하지 않습니다.

엠파글리플로진에 대한 고혈당증 연구

중반 2010s에서는 empagliflozin을 포함한 SGLT2i가 고혈당 치료제로 임상시험을 진행했습니다. 당시 진행성 CKD 환자는 안전성 및 내약성과 관련된 1상 임상시험에서 제외됐다.11 엠파글리플로진의 타당성, 안전성, 유효성 확립에 도움이 된 랜드마크 임상시험을 선정했다. 2013 EMPA-REG MONO 3상 임상 시험에서는 이전 치료를 받지 않은 당화혈색소(HbA1c)가 7~10%인 성인을 위약, 시타글립틴 또는 10mg 또는 25mg 용량의 엠파글리플로진으로 무작위 배정했습니다. 위약 대비 엠파글리플로진은 용량에 따라 A1c를 0.74%, 0.85% 감소시켰는데, 이는 시타글립틴의 0.73% 차이와 비교하여 통계적으로 유의미한 차이였다. 2차 효능 평가변수로서 연구자들은 수축기 혈압이 평균 3.7mmHg 감소하고 체중이 평균 2.5kg 감소한 것을 발견했습니다(25mg 투여군에서). 이는 시타글립틴 및 위약에 비해 유의미한 수준입니다.12 체중은 메트포르민에 엠파글리플로진을 추가한 2014 EMPA-REG MET 시험에서 일관되게 나타났으며 25mg 그룹에서 체중이 2.5kg 감소했습니다.13 이 시험에서 탐구 결과로서 수축기 혈압은 25mg 용량 그룹에서 평균 4.8mmHg.

EMPA-REG MONO 및 EMPA-REG MET 이후 추가 임상시험에서 메트포르민과 설포닐우레아(EMPA-REG METSU14) 및 피오글리타존(EMPA-REG PIO15)에 대한 추가 요법으로 엠파글리플로진의 효능이 입증되어 SGLT2i가 확고히 자리잡았습니다. 당뇨병 환자를 위한 2차 및 3차 약물 선택. 특히, 설포닐우레아에 엠파글리플로진을 추가하면 보고된 저혈당 발생률이 증가했지만, 피오글리타존과 병용했을 때는 저혈당 발생률이 증가하지 않았습니다. 두 임상시험 모두 설포닐우레아나 피오글리타존 단독 투여에 비해 엠파글리플로진을 투여한 환자에서 수축기 혈압과 체중이 감소한 것으로 나타났습니다.

고혈당증 치료제로서 empagliflozin의 마지막 성공 사례는 2{7}}15년에 발표된 EMPA-REG BASAL 시험이었습니다.16 이 연구에는 기저 인슐린에도 불구하고 최적으로 조절되지 않은 당뇨병(HbA1c > 7%) 환자가 등록되었으며 일부 연구에서는 환자는 메트포르민 또는 설포닐우레아를 병용투여한다. 18주차에 등록한 환자에서 엠파글리플로진 25mg 추가 시 HbA1c가 0.7% 감소한 데 비해 위약군에서는 0.1% 감소했다. 연구자들이 18주차 이후에 필요하다면 기초 인슐린을 증가시키는 것이 허용되었기 때문에 이 효과는 78주차에 약간 줄어들었지만 여전히 A1c의 상당한 개선이 나타났습니다. 이전 연구와 마찬가지로 엠파글리플로진을 추가하면 10mg 또는 25mg 용량에서 유의한 체중 감소가 나타났으나, 통계적으로 유의미한 수축기 혈압 감소는 10mg 용량에서만 나타났습니다.

전반적으로, 엠파글리플로진은 단독요법, 추가적인 비인슐린 요법 또는 인슐린 요법에 대한 추가 요법으로 당뇨병 환자를 위한 합리적인 치료 옵션으로 떠올랐습니다. 미국 당뇨병 협회(American Diabetes Association) 권장 사항은 2020년에 죽상동맥경화성 심혈관 질환 또는 신장 질환이 있는 제2형 당뇨병 환자가 혈당 강하 전략의 일환으로 SGLT2i 또는 GLP{4}} 작용제를 사용해야 함을 명시하도록 확대되었습니다. 그러나 이 권장 사항은 이 환자 집단에서 심혈관 및 신장 위험이 개선되었음을 입증하는 임상시험(나중에 논의됨)에 대한 대응으로 추가되었다는 점에 유의해야 합니다.

대부분의 임상시험에서는 엠파글리플로진 사용 시 요로 또는 생식기 감염의 발생률이 증가한 것으로 나타났으며, 이는 SGLT2i에 대한 주요 비판이었습니다. eGFR 환자는 다음과 같은 점에 유의하는 것이 매우 중요합니다.<30mL/min/m2 were excluded from these earlier hyperglycemia trials. When comparing the different SGLT2i medications, the side effects do appear to be a class effect and all patients need to be warned of potential infection risk and hypovolemia.17

SGLT2i 및 Empagliflozin에 대한 신장 연구

SGLT2i의 신장 이점은 모든 심혈관 연구에서 2차 결과(EPMA REG, CANVAS18)로 일찍 발견되었으며 이 검토의 심혈관 섹션에서 나중에 논의될 것입니다. 신장 결과를 주요 결과로 다루는 첫 번째 시험은 2{{20}}19.1 CREDENCE가 T2DM, CKD(eGFR 30- 미만) 환자 4401명을 무작위로 배정한 CREDENCE 시험이었습니다. 또는 레닌– 카나글리플로진 100mg 또는 위약을 투여받기 위해 4주 이상 안지오텐신 시스템 차단. 이 연구는 중간 분석 기간인 2.62년 동안의 중간 분석 이후 조기에 중단되었습니다. 카나글리플로진은 1차 복합 결과(ESKD, 혈청 크레아티닌 수치의 두 배 증가, 신장 또는 심혈관 원인으로 인한 사망)의 상대 위험을 30% 감소시켰습니다. 카나글리플로진 그룹은 또한 심혈관 사망, 심근경색 또는 뇌졸중(HR 0.80; 95% CI, 0.67 ~ 0.95; P=0.01) 및 심부전으로 인한 입원 위험(HR 0.61; 95)이 31% 더 낮았습니다. % CI, 0.47~0.80, P < 0.001).

제2형 당뇨병을 동반한 알부민뇨성 CKD 환자에 대한 Canagliflozin의 이러한 명확한 신장 이점으로 인해 dapagliflozin을 사용한 두 번째 신장 결과 시험이 2020에 발표되었습니다. DAPA-CKD는 당뇨병, 알부민뇨증(200~5{{) 유무에 관계없이 4304명의 CKD(eGFR 25–75 mL/min/1.73m2) 환자를 무작위로 배정했습니다. 49}}00 mg/g), 다파글리플로진 10 mg 또는 위약을 투여받기 위해 4주 이상 레닌-안지오텐신계 차단 효과가 안정적인 환자.2 다시 한번, 연구는 효능 때문에 더 일찍 중단되었습니다. 다파글리플로진 투여군은 최소 50%의 추정 GFR의 지속적인 감소, ESKD 또는 신장 또는 심혈관 원인으로 인한 사망(HR 0.56, 95% CI, 0.45~0.68; P)의 일차 복합 위험이 44% 감소했습니다. < 0.001). 다파글리플로진 또는 SGLT2i 계열의 심혈관 혜택은 심혈관 원인으로 인한 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 상대 위험을 29% 감소시켜 명백히 나타났습니다. 다파글리플로진의 효과는 당뇨병이 있거나 없는 CKD 환자에서 놀랍게도 유사했습니다. 다양한 SGLT2i를 사용한 주요 시험은 그림 1에서 볼 수 있습니다. SGLT2i 사용으로 인한 신장 결과를 조사한 또 다른 실제 시험은 CVD-REAL 3.19였습니다. 이 관찰 시험은 SGLT2i 사용이 eGFR 감소 감소와 관련이 있음을 보여주었습니다(SGLT2i와 SGLT2i의 기울기 차이 기타 혈당 강하제 연간 1.53mL/분/1.73m2, 95% CI 1.34–1.72, p < 0.0001) 및 주요 신장 질환 발생률 감소(위험 비율 0.49, 95% CI 0.35–0.67, p < 0.0001) . 또한 이러한 결과는 전 세계의 하위 그룹과 여러 지역에서 일관되게 나타났습니다.

Empagliflozin 특이적 신장 결과 임상시험(EMPA-KIDNEY)이 최근 발표되었습니다.

The EMPA-KIDNEY is the third of the kidney outcome trials for the SGLT2i class. EMPA-KIDNEY randomized 6609 patients to empagliflozin 10mg, versus placebo, to test its effect on kidney disease progression (ESKD, a sustained eGFR below 10mL/min/1.73m2, kidney death, or a sustained ≥40% decline in eGFR) and cardiovascular death.20 EMPA-KIDNEY included patients with more advanced CKD without albuminuria (eGFR > 45 down to 20mL/min/1.73m2 ) or patients with CKD stage 1–3a (eGFR 45->90 mL/min/ 1.73m2 ), 소변 알부민: 크레아티닌 비율 200 mg/g(또는 단백질: 크레아티닌 비율 3 이상) {{30}}0mg/g). 평균 연령은 63.8세였고, 54%는 당뇨병 병력이 없었으며, 평균 eGFR은 37.5mL/min/1.73m2였습니다. 중앙값 2.0년의 추적 관찰 결과, 엠파글리플로진 투여군 환자 3,304명 중 432명(13.1%), 위약군 환자 3,305명 중 558명(16.9%)에서 신장 질환의 진행 또는 심혈관 원인으로 인한 사망이 발생했습니다. 비율, 0.72, 95% 신뢰 구간[CI], 0.64~0.82, P < 0.001). 결과는 당뇨병이 있거나 없는 환자들 사이에서도 일관되게 나타났습니다. 이 데이터는 이전에 카나글리플로진 및 다파글리플로진 임상시험의 확실한 결과 이점과 유사했습니다. 이 데이터는 2022년 미국 신장학회 신장 주간 회의에서 엄청난 환호와 흥분 속에 발표되었습니다.

그림 1 CVD 및 CKD에 대한 SGLT2 억제제의 선택된 임상 시험. *CV 사망 또는 HHF에는 중요하지만 MACE에는 중요하지 않습니다. Jefferson Triozzi의 허가를 받아 제작되었습니다. 사용 가능 위치: https://www.grepmed.com/images/12169/ebm-table-inhibitors-cvd-visualabstract. 약어: ASCVD, 죽상동맥경화성 심혈관 질환; T2DM, 제2형 당뇨병; CKD, 만성 신장 질환; eGFR, 추정 사구체 여과율; 이력서, 심혈관; MI, 심근경색; SCr, 혈청 크레아티닌; ESKD, 말기 신장 질환; HF, 심부전; GDMT, 지침 중심 의료 요법; MACE, 주요 심장 이상반응; HHF, 심부전으로 입원.

SGLT2 억제제는 RAAS 차단제와 함께 심장신장에 도움이 되는 CKD 환자 관리를 위한 1차 치료제가 되고 있으며 앞으로도 그렇게 되어야 합니다. 이들의 안전성은 보다 대규모의 무작위 시험을 통해 계속해서 확인되고 있습니다. 구체적으로, 앞서 CANVAS 임상시험에서 나타났던 절단 및 골절 문제는 이제 DAPA-CKD 및 EMPA-KIDNEY 임상시험의 위약과 일치합니다. 진균성 및 요로 감염은 여전히 ​​문제로 남아 있지만, 실제 사용 경험을 바탕으로 한 더 나은 선별 및 모니터링을 통해 이러한 문제의 빈도를 줄일 수 있습니다.

지원 서비스:

이메일:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/전화:+86 15292862950

가게:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop (영어)