신장 이식 시험의 신장 기능 종말점
Mar 19, 2022
ali.ma@wecistanche.com
A. Ibrahima, et al
추상적인: 신장기능종말점은 일반적으로 무작위 대조 시험(RCT)에서 사용됩니다.신장이식(KTX). 진행 중인 RCT의 비율을 추정하기 위해 이 연구를 수행했습니다.신장기능제안된 샘플 크기가 적절한 통계적 검정력으로 사구체 여과율(GFR)의 유의미한 차이를 감지하기에 충분히 큰 KTx의 종점.RCT는 키워드 "를 사용하여 검색되었습니다.신장이식" 국립 보건원(National Institute of Health)의 온라인 임상 시험 레지스트리에서. 포함된 시험은 이식 후 최소 1개월 동안 적어도 하나의 신장 기능 측정을 추적했습니다. 우리는 5, 7.5 및 10 mL/군 간 GFR의 차이 50개의 RCT가 포함 기준을 충족했습니다. 시험의 7%만이 샘플 크기 562 이상이었고, 그룹 간의 최소 5mL/분 차이를 감지하는 데 필요한 숫자는 다음과 같아야 합니다. 하나가 존재합니다(가정:=0.05; 검정력=80 퍼센트, 추적에 대한 10% 손실, 20mL/분의 공통 표준 편차). 결과는 시도의 36%로 완만하게 증가했습니다. 최소 10mL/min의 차이가 고려되었을 때 진행 중인 시험 중 소수만이 기존의 샘플 크기 추정 매개변수를 사용하여 그룹 간 신장 기능 차이를 감지할 수 있는 적절한 통계적 검정력이 있습니다. 이러한 이유로 일부 잠재적으로 효과적인 중재 궁극적으로 환자에게 도움이 될 수 있는 것은 향후 평가를 포기할 수 있습니다.
키워드:사구체여과율, 이식기능,신장이식, 무작위 대조 시험, 체계적인 검토
소개
신장이식(KTx)는 말기 신장 질환에 대한 선택 치료로 간주됩니다. 이식은 환자의 생존을 연장하고(1), 건강과 관련된 삶의 질을 향상시키며(2,3), 투석보다 훨씬 저렴합니다(2). 안타깝게도,신장이식동종이식 신병증, 재발성 질환 및 약물 독성과 같은 잠재적으로 수정 가능한 원인으로 인해 조기에 계속 손실됩니다(4). 적절하고 의미 있는 종점을 가진 잘 설계된 무작위 대조 시험(RCT)에 의해 지원되는 중재는 동종이식편 생존을 추가로 개선하기 위해 필요합니다.
KTx에서 결과 측정의 선택은 지속적인 논쟁의 원천입니다(5-10). 이상적으로 결과에는 환자 및 이식편 생존의 최종 종료점이 포함되어야 합니다. 그러나 이것은 많은 수의 환자를 필요로 하고 추적 시간이 길어 매우 비현실적이고 비용이 많이 듭니다(8). 결과적으로 환자 및 동종이식편 생존은 다양한 대리 평가변수로 대체되는 대신 1차 결과로 거의 사용되지 않습니다. 대리 평가변수에 대한 치료 효과는 대리변수의 변화가 최종 평가변수의 변화를 예측하는 한 최종 평가변수에 대한 예상 효과를 시사합니다(11). KTx에서 일반적으로 사용되지만 검증되지 않은 대리 종점의 예는 생검으로 입증된 급성 거부 반응의 마커입니다.신장기능및 단백뇨 (8,10,12-14). 생검으로 입증된 급성 거부반응은 전통적으로 면역억제제에 대한 연방 의약품국(FDA) 승인의 주요 효능 평가변수로 사용되어 왔습니다(15). 비록 최근에 이러한 관행에 의문이 제기되었지만(9).
이전의 체계적인 검토에서 우리는 KTx 수신자를 등록하는 RCT의 거의 80%가 다음을 포함한다고 보고했습니다.신장기능종말점(혈청 크레아티닌 농도[sCr]에 기초한 사구체 여과율[GFR]의 대부분 추정치)(14). 이 중 거의 1/3이신장기능1차 종료점으로(14). 검토의 시험은 연구 능력에 대한 문서화 및 표본 크기의 정당화에 대한 문서화와 함께 설계에 있어 일반적으로 엄격함이 부족함을 보여주었습니다(14). 더욱이, 표본 크기는 일반적으로 작았기 때문에 실제로 존재하는 경우 치료 그룹 간에 최소한의 임상적으로 중요한 차이를 감지할 수 있도록 적절하게 검증되었는지 여부에 대한 질문이 제기되었습니다. 따라서 이 연구의 목적은 의미 있는 차이를 감지할 수 있는 신장 기능 평가변수를 사용하여 등록된 KTx 시험의 비율을 추정하는 것이었습니다.
행동 양식
검색 전략
RCT는 별도의 검색에서 다음 4가지 키워드를 사용하여 NIH(National Institute of Health) 온라인 임상 시험 레지스트리(clinicaltrials.gov)에서 검색했습니다. 신장 이식; 신장 이식 및 급성 거부 반응; 신장 이식 및 이식 실패 및 신장 이식 및 사망. 검색은 검색 당시(2011년 5월 14일) 공개/모집 중인 연구로 제한되었습니다.
시스탄체향상시킬 수 있습니다신장기능
연구 선택
두 명의 조사자(CAW 및 AI)가 잠재적으로 적격한 시험에 대한 모든 검색 결과를 독립적으로 검토했습니다. 시험 적격성에 대한 모든 불일치는 합의에 의해 해결되었습니다. 적격 연구는 다음 기준을 충족했습니다. (1) 참가자는 신장 이식 수혜자였습니다. (2) 참가자는 18세 이상이었습니다. (3) 연구는 최소한 하나의신장기능1차 또는 2차 종료점으로 측정합니다. (4)신장기능종말점은 이식 수술 후 최소 1개월 후에 측정되었으며 (5) 연구는 RCT였습니다.
데이터 추상화
데이터는 표준화된 형식을 사용하여 두 명의 조사자(CAW 및 AI)에 의해 독립적으로 추상화되었습니다. 데이터 추상화에 대한 모든 초기 차이점은 합의에 의해 해결되었습니다. 다음 데이터가 추상화되었습니다. 샘플 크기, 신장 이식 기능의 마커(SCr, 시간적 요중 크레아티닌 청소율[uCrCl], GFR 추정 방정식[eGFR], 혈청 시스타틴 C, 외인성 마커 또는 지정되지 않은 GFR 측정[mGFR]신장기능). GFR이 추정된 경우 특정 방정식이 기록되었습니다. GFR을 측정한 경우 추적자 및 수집 방법(소변 또는 혈장)을 기록했습니다. 모든 종료점은 1차 또는 2차, 그리고 연속, 범주 또는 지정되지 않음으로 분류되었습니다. 각 종료점의 이식 후 시간도 기록되었습니다. 끝점은 값의 동적 범위(예: GFR 값, 측정 및/또는 추정, 혈청 크레아티닌 값)를 나타내는 경우 연속적인 것으로 간주되었습니다. 범주형 종점에는 종점이 충족했거나 충족하지 못한 개별 임계값이 포함되었습니다(예: GFR이 특정 증분만큼 증가 또는 감소).
표본 크기 계산
대다수의 시험은 그룹 간에 비교한 지속적인 결과를 활용했습니다.신장기능추적 관찰의 지정된 시점(예: 이식 후 1-년의 eGFR). 이것은 대부분의 연구가 단일 시간 프레임에서 GFR 결과를 비교하고 변화를 비교하는 기울기 기반 분석을 수행하지 않은 이전의 체계적인 검토와 일치합니다.신장기능시간이 지남에 따라 (14). 따라서 샘플 크기 계산은 단일 추적 시점에서 GFR의 다양한 그룹 간 차이를 감지하기 위해 수행된 2-샘플 t-검정을 기반으로 했습니다. 이러한 추정치를 위해=0.{14}}5, b=0.2를 설정하고 후속 조치에 대해 10% 손실을 가정했습니다. 문헌의 데이터를 기반으로 추적 관찰의 특정 시점에서 GFR의 최소 임상적으로 중요한 GFR 차이는 5.0, 7.5 및 10mL/분으로 설정되었습니다(16-18). GFR 결과에 대한 표준 편차(SD)는 게시된 데이터(5,19-23)를 기반으로 15, 20 및 25mL/min으로 설정되었습니다. 예를 들어, 1334명의 신장 이식 수혜자(평균 eGFR 56.8mL/min/1.73m2)의 장기 효능 및 안전 감시 데이터베이스에서 6개월 동안 4변수 신장 질환에서의 식이 요법 수정 공식의 분산은 22.5m2였습니다( 5). BENEFIT 연구에서 3개의 연구 부문에서 1-연도 평균 mGFR의 SD는 30, 27.7, 18.7mL/min/1.73m2였습니다(23). ALERT 시험에서 18개월의 평균 mGFR의 SD는 두 연구군에서 20.5 및 19.4mL/min/1.73m2였습니다(19). ELITE-Symphony 연구에서 평균 1-년 eGFR 및 mGFR의 SD는 25.1~28.5mL/min/1.73m2 범위였습니다(20). mL/분/1.73
그런 다음 그룹 간 차이와 SD의 각 조합에 대해 적절한 표본 크기를 가진 연속 GFR 결과 측정 및 2개의 연구 부문(n=44)을 사용한 시험의 백분율을 계산했습니다.
결과
검색 결과 306건의 연구 결과가 나왔습니다(그림 1). 50건의 시험이 모든 포함 기준을 충족했습니다. 제외된 가장 일반적인 이유(n=240)는 시험이 신장 이식 수혜자에 국한되지 않았기 때문입니다.
연구 특성
50개의 연구에는 9,467명의 환자가 포함되었습니다(표 1). 평균(SD) 연구 표본 크기는 189(287)인 반면 중앙값(25번째, 75번째 백분위수)은 119(40 254)였습니다. 지속적인 조치신장기능47건(94%)의 임상시험에서 설명되었으며 2건(4%)의 임상시험에서는 범주형 종료점으로 설명했습니다. 한 시험에서 종말점에 대한 설명이 너무 모호하여 연속적이거나 범주적이라고 표시할 수 없었습니다. 20개(40%) 시험에는 1개 이상의 시험이 포함되었습니다.신장기능끝점. 이식 후 측정 시간은 1개월에서 5년까지 다양했습니다.
기본 엔드포인트
19개 시험(38%)에는신장기능1차 평가변수로 사용(표 2). 이 중 2개는 1개 이상이었습니다.신장기능1차 종료점. 가장 일반적인 종료점은 SCr 기반 eGFR(n=8), mGFR(n=5), SCr(n =3 시행)이었습니다. 2건의 시험에서만 범주형 1차 결과를 사용했습니다. 연속적인 1차 평가변수(25번째, 75번째 백분위수)가 있는 시험의 전체 중앙값 표본은 134(64, 306)이었습니다(표 3). 지속적인 eGFR 1차 결과가 있는 시험은 mGFR 1차 결과(250명 대 134명의 참가자)보다 표본 크기 중앙값이 더 컸습니다(표 3).
보조 엔드포인트
40개의 연구(80%)는 적어도 하나의신장기능2차 평가변수, 이러한 평가변수가 1개 이상 있는 13개의 시험이 있습니다(표 2). 가장 일반적인 종료점은 anSCr 기반 eGFR(n=22)이었고 SCr(n=13)과 mGFR(n=5)이 그 뒤를 이었습니다. 모든 2차 결과는 연속 측정이었습니다. 이차 신장 결과 측정을 사용한 시험의 전체 중앙값(25번째, 75번째 백분위수) 표본 크기는 98개(30 230)였습니다(표 3).
예상 GFR
모두 28개 연구(56%)에서 연구 결과로 크레아티닌 기반 eGFR을 사용했습니다. 가장 일반적인 추정치는 CG(n=10)와 MDRD 연구 방정식 중 하나(n =13)였습니다. 한 연구에서는 혈청 시스타틴 C 수준을 기반으로 하는 Le Bricon eGFR 방정식을 사용했습니다. 11개의 연구에서 eGFR을 계산하는 데 사용된 방정식이 지정되지 않았습니다.
시스탄체향상시킬 수 있습니다신장기능
측정된 GFR
9건의 시험에서 mGFR 평가변수를 사용했습니다(표 2). 가장 일반적으로 사용되는 GFR 측정 추적기는 51Cr-EDTA(n=2)입니다. Iohexol, iothalamate 및 가돌리늄-DTPA는 각각 한 시험에서 사용되었습니다. 4건의 시험에는 지정되지 않은 추적자가 있었습니다. 혈장 제거를 사용하여 지정된 2개의 연구와 제거 전략에 대한 정보를 제공하지 않는 나머지 7개의 연구.
표본 크기 계산
5, 7.5 및 10mL/min의 GFR에서 그룹 간 최소 차이를 감지하는 데 필요한 샘플 크기(= 0.05, 검정력=80 퍼센트, 10% 후속 조치 손실)가 표시됩니다. 15mL/min의 보존적 SD의 경우 5, 7.5 및 10mL/min의 GFR에서 최소 그룹 간 차이를 감지하려면 318, 142 및 82명의 환자 샘플이 필요합니다. 11%, 36% 및 55%의 시도만이 이러한 차이를 감지하도록 검증되었습니다(표 5). SD가 20mL/min인 경우 동일한 차이를 감지하는 데 필요한 환자 수는 562명(시험의 7%), 251명(시험의 23%), 142명(시험의 36%)이었습니다(표 4 및 5).
논의
이 연구는 GFR의 다른 모든 마커에 대한 연구 종점으로 GFR 추정치를 현재 널리 사용하고 있음을 보여줍니다.신장 기능신장 이식 시험 및 연구 능력과 관련하여 RCT 설계에서 진행 중인 문제. 등록된 시험의 소수는 연구 부문 간의 GFR의 합리적인 차이를 감지하기에 적절하게 검증되었습니다. 연구의 11%만이 15mL/min의 보수적인 공통을 가정할 때 5mL/min의 GFR 차이를 감지하기에 충분한 샘플 크기를 가지고 있었습니다. 이것은 20mL/min(5,19,23)의 보다 현실적인 SD로 7%로 떨어집니다. 이 연구의 중요한 의미는 잠재적으로 유익한 치료법이신장기능부정적인 결과를 보고합니다(유형 II 오류). 무작위로 할당된 치료에 대한 순응도가 낮으면 이러한 상황에서 감지할 전반적인 잠재적 치료 효과가 희석되기 때문에 힘이 약해지는 문제가 악화됩니다.
통계 검정의 검정력은 실제로 존재하는 경우 검정에서 통계적으로 유의한 차이를 찾을 확률입니다(거짓 귀무 가설을 적절하게 기각함). 검정력은 표본 크기(추적 조사에 대한 손실의 영향을 받음), 원하는 유의 수준(알파) 및 표준화된 효과 크기의 세 가지 구성 요소에 따라 달라집니다. 검정력은 더 큰 표본 크기, 더 큰 유의성 기준 및 더 큰 표준화된 효과 크기로 개선됩니다. 표준화된 효과 크기는 예상 효과 크기(여기서 차이신장기능그룹 간)뿐만 아니라신장기능측정값(SD신장기능측정하다). 대부분의 RCT에서 80퍼센트는 전력에 대한 적절한 표준으로 간주됩니다. 원하는 유의 수준(알파)은 종종 0.05로 설정됩니다. 그런 다음 검정력 분석을 사용하여 통계 테스트 결과를 수락하는 데 필요한 최소 표본 크기를 계산합니다. 시험 설계자는 효과 크기의 예상 크기를 결정하고 측정의 변동성을 고려해야 합니다. 원하는 효과 크기가 제1종 오류율(알파)을 직접적으로 변경하지는 않지만 치료 부문 간의 작은 차이를 찾는 것은 큰 샘플 크기와 임상적으로 관련이 없는 통계적으로 유의한 결과로 이어질 수 있습니다.
GFR의 변동성은 연구되는 모집단에 따라 다릅니다. 대부분의 이식 시험에서 환자는 이식 시점에 무작위 배정됩니다. 신장 후
이식, 개체간 이식 기능은 매우 다양합니다. 따라서 RCT 설정에서 주어진 시간에 GFR의 이식 후 변동성은 상당히 높아서(15-30mL/min) 큰 샘플 크기(19,20,24,25)가 필요합니다. 덜 정확한 eGFR 대신 mGFR을 사용하면 측정의 변동성을 낮추고 더 작은 샘플 크기를 허용할 수 있습니다. 그러나 이용 가능한 제한된 증거는 이것이 사실임을 시사하지 않습니다(19,20,24,25). 예를 들어 ELITE-Symphony 연구에서 SD는 eGFR(25–27 mL/min) 및 mGFR({13}} mL/min)에서 매우 유사했습니다(20). ALERT 시험에서 SD는 mGFR(21.7 및 21.7mL/min/1.73m2)과 비교하여 36-개월 eGFR(두 치료 부문에서 19.1 및 18.8mL/min/1.73m2)에 대해 약간 낮았습니다. (19).
아직 해결되지 않은 중대한 문제는 그룹 간의 GFR에서 최소한의 의미 있는 단기 차이를 구성하는 것입니다. 이를 확립하려면 시험에서 단기 이식편 기능과 장기 환자 및 이식편 생존을 측정해야 하며, 치료적 개입으로 인해 추정상 둘 다의 해당 변화가 관찰되어야 합니다(12). 그러한 예상 데이터가 부족합니다. 최근의 BENEFITstudy는 사이클로스포린 그룹과 비교하여 Belatacept 그룹에서 유의하게 개선된 단기 GFR을 보고하지만 3년에서 환자 및 이식편 생존에는 차이가 없습니다(26). 그러한 연구에서 더 긴 추적 관찰은 GFR을 유효한 대리 평가변수로 설정하고 이 측정에서 최소한의 의미 있는 차이를 설정하는 데 도움이 될 것입니다.
시스탄체향상시킬 수 있습니다신장기능
최근 사설에서 Vincenti는 Belatacept에 대한 장기간의 FDA 승인 절차에 대해 언급하고(9) GFR이 "가장 지속적인 효능 지표"이기 때문에 GFR이 (급성 거부 대신에) 1차 효능 평가변수가 되어야 한다고 주장합니다. 이에 반해 다른 사람들은 다음과 같이 주장했다.신장기능이식편 생존(5,27)과 관련되어 있지만 이식편 생존(5,7,28)을 강력하게 예측하지 못한다는 점을 감안할 때 KTx에서 대리 평가변수로 사용해서는 안 됩니다. 정확한 예측 능력은 대리의 정당성을 확립하기 위해 필요하며(11,12,29), 수신기 작동 곡선(ROC) 분석을 수행하고 곡선 아래 면적(AUC)을 결정하여 결정할 수 있습니다(7,12). {{10}}.8보다 큰 AUC는 우수하거나 우수한 예측 능력으로 간주됩니다(30). 6-이식 후 eGFR을 사용한 한 연구에서 He et al. 5-년 이식 실패(5)에 대해 0.6의 AUC를 찾았습니다. 즉, 두 그룹(이식 실패가 발생한 그룹과 그렇지 않은 그룹)에서 각각 한 명씩 두 명의 개인을 무작위로 선택하여 발달된 이식편 실패는 시간의 60%만 더 낮은 eGFR을 가질 것입니다. 이것은 무작위로 추측하여 얻을 수 있는 결과보다 약간 개선되었습니다. 다른 그룹도 매우 유사한 결과를 보고했습니다(7,28). 아마도 이식 실패/사망에 대한 여러 다른 중요한 독립적인 위험이 있을 것입니다. 또한 RCT 설정에서 단기 이식 기능을 개선하기 위해 고안된 중재가 실제로 감염, 악성 종양 또는 심혈관 질환을 증가시키는 경우 이식 손실 또는 사망 위험을 증가시킬 수 있는 가능성이 있습니다. 대리 결과의 변경이 KTx의 하드 결과의 변경을 반영하지 못할 수 있는 경로는 Scholdet al. (10). 저자는 또한 단기에 대한 의존에 대해 경고합니다.신장기능장기 결과를 예측하는 것으로 아직 밝혀진 대리인.
문제를 복잡하게 만드는 것은 혈청 크레아티닌을 기반으로 한 GFR 추정치의 잘 설명된 부정확성입니다(31). 추정치의 열악한 성능으로 인해 다양한 저자들이 RCT에서 추정된 GFR 대신 측정된 GFR을 사용해야 한다고 주장하게 되었습니다(12,32,33). KTx의 이전 체계적인 검토에서 GFP와 eGFR을 모두 보고한 시험의 절반이 두 측정값 간에 결과가 일치하지 않았습니다(14). 현재 연구에서는 비용 및 비실용성 문제로 인해 측정된 GFR을 활용한 시험이 9개(18%)에 불과했습니다. 장기 이식 실패/사망을 예측하는 이식 후 단기 측정된 GFR의 능력을 조사하는 연구는 수행되지 않았습니다. eGFR이 선택된 결과인 경우 단일 방정식을 사용해야 합니다. 실제 점수보다 관심 있는 그룹 간의 eGFR 차이이므로 어느 방정식이 덜 중요합니까? 조사자는 여러 다른 방정식의 사후 분석을 피해야 합니다. 이렇게 하면 분석에 다중성(및 제1종 오류) 문제가 발생할 수 있습니다.
우리 연구의 강점은 현대 임상 시험의 평가를 허용하고 따라서 증거 생성의 현재 상태를 보다 정확하게 나타내는 임상 시험 레지스트리의 사용을 포함합니다. 약점은 데이터베이스에 연구 종점에 대한 자세한 설명이 없다는 것입니다. 연구 종점이 데이터베이스에 설명된 것과 정확히 일치하지 않고 설명자의 부족으로 인해 종점이 연속/범주로 잘못 분류될 수 있다는 것이 확실히 가능합니다. 또한 레지스트리에는 연구 표본 크기 또는 예상 효과 크기 및 효과 변동성의 합리화가 포함되지 않습니다. 또한 사용된 시험 레지스트리에는 NIH에 등록된 연구만 포함되며 다른 알려진 시험 레지스트리는 포함되지 않았습니다. 분석은 이식 실패 또는 사망과 같은 "어려운" 임상 결과를 고려하지 않았지만 단기간에 이러한 사건이 드물게 발생한다는 점을 감안할 때 유사한 권한 부족이 발견될 것으로 예상합니다. 우리의 분석은 또한 추적 조사에서 주어진 시간에 GFR과 같은 지속적인 결과를 평가할 때 경쟁적인 사망 사건을 설명하는 순위 기반 절차와 같은 분석에 대한 보다 정교한 접근 방식을 고려하지 않았습니다(34). 그러나 이러한 유형의 분석은 더 간단한 분석 접근 방식을 사용하여 제시한 샘플 크기 요구 사항에 실질적으로 영향을 미치지 않을 것으로 예상됩니다.
결론적으로, 비록신장기능종점은 KTx의 RCT에서 일반적으로 사용되며, 대부분의 시험은 치료 그룹 간의 이식 기능의 "합리적인" 차이를 감지하기에는 부족합니다. 결과는 많은 경우 표본 크기가 통계적 고려 사항이 아니라 시간, 노력 및 재정적 제약과 같은 실질적인 고려 사항에 의해 결정됨을 시사합니다. 이것은 이식편 손실의 해로운 의미를 고려할 때 매우 문제가 되는 유익한 치료 전략의 부적절한 폐기로 이어질 수 있습니다. 그러나 사망 및 이식 실패의 장기적 결과를 예측하는 단기적으로 GFR에서 최소한의 중요한 차이를 설정하는 것이 필수적입니다.신장기능수용 가능한 대리인으로 간주됩니다. 이를 위해서는 장기간의 후속 조치와 함께 적절하게 검증된 시험이 필요합니다. 일단 확립되면, 이러한 단기 대리인은 1상 및 2상 시험에서 사용되어 최종 평가변수가 있는 주요 시험에서 우선 순위가 높은 중재를 식별할 수 있습니다.
감사의 말
이 백서에 제시된 전력 계산에 도움을 주신 Ms. Heather Thiessen-Philbrook에게 감사드립니다.
폭로
이 원고의 저자는 미국 이식 저널에 설명된 대로 공개할 이해 상충이 없습니다.
시스탄체향상시킬 수 있습니다신장기능
참고문헌
1. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL 등 모든 투석 환자, 투석 대기 중인 환자의 사망률 비교이식, 그리고 첫 번째 사체 이식의 수혜자. N Engl J Med 1999; 341: 1725-1730.
2. Laupacis A, Keown P, Pus N, et al. 신장 이식의 삶의 질과 비용 효용에 관한 연구. 신장 Int 1996; 50: 235–242.
3. Russell JD, Beecroft ML, Ludwin D, Churchill DN. 신장 이식의 삶의 질—전향적 연구. 이식 1992; 54: 656–660.
4. 2008 USRDS 연례 데이터 보고서 - 말기 신장 질환 지도책. 2008.
5. He X, Moore J, Shabir S, et al. 신장 이식 수혜자의 사망률 및 이식 실패에 대한 eGFR 공식의 예측 성능 비교. 이식 2009; 87: 384–392.
6. Mariat C, Alamartine E, Barthelemy JC, et al. 임상 시험에서 신장 이식 기능 평가: 사구체 여과율을 예측하는 검사가 참조 방법을 대체할 수 있습니까? 신장 Int 2004; 65: 289–297.
7. Kaplan B, Schold J, Meier-Kriesche HU. 신장 동종이식 손실에 대한 혈청 크레아티닌의 낮은 예측 값. Am J 이식 2003; 3: 1560-1565년.
8. Hariharan S, McBride MA, Cohen EP. 신장 이식 결과에 대한 종말점의 진화. Am J 이식 2003; 3: 933-941.
9. Vincenti F. Beyond belatacept: FDA에 대한 찬사와 발전. Am J 이식 2012; 12: 513~514.
10. Schold JD, Kaplan B. 방 안의 코끼리: 현재 임상 종료점의 실패신장이식. Am J 이식 2010; 10: 1163-1166.
11. 바이오마커 정의 작업 그룹. 바이오마커 및 대리 종점: 선호하는 정의 및 개념적 프레임워크. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 89–95.
12. Lachenbruch PA, Rosenberg AS, Bonvini E, Cavaille-Coll MW, Colvin RB. 신장의 바이오마커 및 대리 종점이식: 임상시험 설계 현황 및 고려사항. Am J 이식 2004; 4: 451-457.
13. Hernandez D, Rufino M, Gonzalez-Posada JM, Torres A, Pascual J. 이식 실패 및 사망률에 대한 대리 종점신장이식. 이식 개정판 2007; 21: 97-106.
14. White CA, Siegal D, Akbari A, Knoll GA. 신장 이식 시험에서 신장 기능 종말점의 사용: 체계적인 검토. Am J 신장 질환 2010; 56: 1140-1157.
15. Archdeacon P, Dixon C, Belen O, Albrecht R, Meyer J. 벨라타셉트의 미국 FDA 승인 요약. Am J 이식 2012; 12: 554–562.
16. Vincenti F, Schena FP, Paraskevas S, et al. 신장 이식 환자의 스테로이드 회피, 조기 스테로이드 중단 또는 표준 스테로이드 요법에 대한 무작위 다기관 연구. Am J 이식 2008; 8: 307~316.
17. Durrbach A, Pestana JM, Pearson T, et al. 확장 기준 기증자의 신장 이식에서 벨라타셉트 대 사이클로스포린에 대한 III상 연구(BENEFIT-EXT 연구. Am J Transplant 2010; 10: 547–557.
18. Schena FP, Pascoe MD, Alberu J, et al. 신장 동종이식 환자에서 칼시뉴린 억제제에서 시롤리무스 유지 요법으로 전환: 24-CONVERT 시험의 월 효능 및 안전성 결과. 이식 2009; 87: 233-242.
19. Fellstrom B, Holdaas H, Jardine AG, et al. ALERT(Lescol in Renal Transplant) 시험에서 신장 평가변수에 대한 플루바스타틴의 효과. 신장 Int 2004; 66: 1549-1555년.
20. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, et al. 칼시뉴린 억제제에 대한 노출 감소신장이식. N Engl J Med 2007; 357: 2562–2575.
21. Asberg A, Midtvedt K, Line PD, et al. DR 일치 드 노보 신장 이식 수혜자에서 daclizumab, mycophenolate mofetil 및 prednisolone을 사용한 칼시뉴린 억제제 회피. 이식 2006; 82: 62-68.
22. Kuypers DR, Neumayer HH, Fritsche L, et al. 사이클로스포린 치료를 받은 환자의 칼슘 채널 차단 및 신장 이식 기능의 보존: 전향적 무작위 위약 대조 2-년 연구. 이식 2004; 78: 1204-1211.
23. Vincenti F, Charpentier B, Vanrenterghem Y, et al. 신장 이식 환자에서 벨라타셉트 기반 면역억제 요법 대 사이클로스포린에 대한 III상 연구(BENEFIT 연구. Am J Transplant 2010; 10: 535–546.
24. Larson TS, Dean PG, Stegall MD, et al. 신장 이식에서 칼시뉴린 억제제의 완전한 회피: 시롤리무스와 타크로리무스를 비교한 무작위 시험. Am J 이식 2006; 6: 514–522.
25. Flechner SM, Kurian SM, Solez K, et al. 드 노보신장 이식 칼시뉴린 억제제를 사용하지 않고 2년 동안 신장 구조와 기능을 보존합니다. Am J 이식 2004; 4: 1776-1785.
26. Vincenti F, Larsen CP, Alberu J, et al. 성인 신장 이식 환자를 대상으로 한 무작위, 활성 대조, 병렬 그룹 연구인 BENEFIT의 3년 결과. Am J 이식 2012; 12: 210-217.
27. Kasiske BL, Irani AK, Snyder JJ, Skeans MA.; 신장 이식(PORT) 조사관의 환자 결과. 신장 이식 후 신장 기능과 장기 이식 생존의 관계. Am J 신장 질환 2011; 57: 466–475.
28. Foucher Y, Daguin P, Akl A, et al. 장기간의 신장 이식편 생존을 매우 예측할 수 있는 임상 점수 시스템. 신장 Int 2010; 78: 1288-1294.
29. 스티븐스 LA, 그린 T, 레비 AS. 신장 질환 진행에 대한 임상 시험을 위한 대리 평가변수. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 874-884.
30. 테이프 TG. 진단 테스트 해석.
31. White CA, Huang D, Akbari A, Garland J, Knoll GA. GFR의 크레아티닌 기반 추정치의 성능신장 이식받는 사람: 체계적인 검토. Am J 신장 질환 2008; 51: 1005-1015.
32. 레빈 A, 뷰리외 MC. 새로운 약제, 새로운 바이오마커 및 지연에 대한 시련과 고난신장진행. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 992–993.
33. Mariat C, Maillard N, Phayphet M, et al. 신장 이식 시험의 종말점으로 추정되는 사구체 여과율: 우리의 입장은? Nephrol 다이얼 이식 2008; 23: 33~38.
34. FHN 시험 그룹; Chertow GM, Levin NW, Beck GJ, et al. 센터 내 혈액투석은 주당 6회 대 주당 3회입니다. N Engl J Med 2010; 363: 2287–2300
