장-신장 축을 요약하는 미세 생리학적 시스템
Mar 18, 2022
로라 지오다노,1,3실비아 마리아 미하일라,1,3호세인 에슬라미 아미라바디,1,2로잘린데 마세레우
만성병 환자신장질병(CKD)은 일반적으로 다른 동반 질환과 함께 나타나며, 양방향 장에 의해 크게 조절되는 것으로 생각되는 근본적인 복잡한 병태생리학을 강조합니다.신장누화. 조직 공학, 제조, 미세 유체 공학 및 바이오 센서의 발전을 결합함으로써 미세 생리학적 시스템(MPS)은 동물 모델의 한계를 해결하면서 여러 기관의 시험관 내 상호 연결을 모방하기 위한 유망한 접근 방식으로 부상했습니다. 시험관 내에서 장-신장 축의 (병리) 생리학적 상태를 모방하려면 이 직접적인 양방향 누화뿐만 아니라 간 및 면역 시스템과 같은 다른 생리학적 참가자의 기여도 시뮬레이션할 수 있는 MPS가 필요합니다. 우리는 CKD에서 장-신장 축의 시험관 내 모델링으로 잠재적으로 이어질 수 있는 이 분야의 최근 개발에 대해 논의합니다.
연락하다:joanna.jia@wecistanche.com
Cistanche tubulosa는 신장 질환을 예방합니다. 샘플을 얻으려면 여기를 클릭하십시오.
만성 신장 질환: 기관간 및 기관간 신호 전달 장애를 동반한 대사 장애
만성병 환자신장질병(CKD)이 가장 널리 퍼져 있습니다.신장질병이며 시간이 지남에 따라 장기 기능의 점진적인 손실이 특징이며, 이는 혈액에서 대사 폐기물을 여과하는 능력을 손상시킵니다(Box 1). 신장은 혈액 여과 및 대사성 폐기물 제거를 위한 활성 분비, 필수 영양소의 재흡수, 혈액량 및 전해질 항상성 유지, 대사 및 내분비 활성과 같은 고도로 전문화된 기능을 많이 가지고 있습니다[1].
CKD의 복잡하고 불가사의한 병태생리는 다음으로 조절되는 것으로 생각됩니다.신장특히 장-신장 축이라고 하는 위장관과의 양방향 기관 간 통신을 통해 여러 기관 및 시스템과의 누화[2]. 인간의 장은 숙주와 공생 관계에 살고 [3] 인간 대사체에 중요하고 독특한 기여를 제공하는 복잡한 미생물 군집을 수용합니다(용어집 참조). 공생에서 장 흡수는 유익한 미생물 대사 산물의 흡수를 보장하는 반면 신장은 잠재적으로 독성이 있는 대사 최종 산물을 배설하여 항상성을 유지합니다. 반대로, 신부전은 요독 증후군의 발병으로 이어지는 장내 미생물총 유래 대사산물(즉, 요독 독소)의 축적을 초래합니다. 이 합병증은 CKD 발병 및 진행과 관련된 염증, 내분비 및 신경 경로에 악영향을 미치는 장내 세균 불균형에 기여합니다(Box 2 및 그림 1)[4]. 전반적으로 CKD는 면역계의 과활성화를 수반하는 대사 산물 및 신호 분자의 기관 간 및 유기체 간 흐름이 중단된 것을 반영하는 대사 장애로 볼 수 있습니다(그림 2). 따라서 요독 독소를 통한 장-신장 원격 신호 전달의 중심 역할은 CKD에서 장 대사체를 추가로 특성화할 필요성을 높입니다.
전통적으로,신장질병 연구는 실험 매개변수에 대한 제한된 제어를 제공하고 종간 변동성이 높은 임상 [6] 및 동물 연구 [7]에 크게 의존해 왔습니다. 적절한 시험관 내 실험 모델의 부족으로 인해 현재 3D 스캐폴드 및 미세 유체를 포함하여 고도로 제어되고 전문화된 배양 미세 환경을 사용하여 생체 내 기관 기능의 다양한 측면을 포착할 수 있는 세포 배양 시스템이 절대적으로 필요합니다. ]. 다세포 배양 및 생물제조의 발전, 실시간 모니터링 기능의 통합 및 실험 매개변수의 독립적인 제어를 감안할 때 시험관 내에서 인간 생리학의 복잡성을 포착하는 것은 확실히 눈에 보입니다. 우리는 3D 체외 모델 분야에서 가장 상징적이고 최근의 발전에 대한 포괄적인 개요를 제공하고 3D 양방향 장-신장 축 시스템 개발과의 관련성을 강조합니다. 또한 이것이 수반하는 주요 장애물과 이를 극복하는 방법에 대해 논의하고 CKD의 맥락에서 이 분야의 현재 방향에 대한 새로운 통찰력을 제공합니다.
복잡한 장기 상호 연결을 풀기 위한 미세 생리학적 모델
OOC(organ-on-chip)라고도 하는 현미경 사진 사회학적 시스템(MPS)의 출현은 개별 장기 및 장기 간 누화와 관련된 생리학적 과정을 연구할 수 있는 새로운 가능성을 창출했습니다. 완전한 장기를 재생하는 것을 목표로 하는 대신 장기의 기능적 단위와 그 사이의 혼선을 시뮬레이션하기 위한 '피지옴 온 칩' 접근 방식을 뒷받침하는 다양한 다중 MPS가 등장하고 있습니다. 기술적인 관점에서 MPS는 종종 작은 부피(나노리터에서 마이크로리터)가 (재)순환되는 수백 마이크로미터의 단면 치수를 가진 단일 또는 다중 미세유체 채널로 구성됩니다. 세포 사이의 긴밀한 접촉을 보장함으로써 이러한 부피는 동적 세포-세포 상호작용을 포착하는 동시에 최소한의 시약 소비 및 화합물 희석을 보장합니다[9,10]. 추가된 층류는 세포에 신선한 영양소와 산소를 지속적으로 공급하는 동시에 폐기물을 제거할 수 있으며 주변에서 정확한 시공간 화학적 및 기계적 기울기를 생성할 수 있습니다[11]. 상이한 조직 유사체의 물리적 분리는 얇은 다공성 막 또는 세포외 기질(ECM) 층에 의해 분리된 마이크로채널로 구획화를 통해 달성됩니다[12].
폐 호흡을 모방하기 위해 기계적 변형과 여러 세포 유형이 결합된 폐 칩 플랫폼의 생성은 생물학적으로 영감을 받은 MPS의 개발을 개척했습니다[13]. 그 이후로 미세 유체 처리의 발전으로 서로 다른 장기 모델을 연결하고 하나 또는 여러 장치 내에서 혼선을 제어할 수 있게 되었습니다[14,15]. 이 분야의 최신 개발은 장 모델링과 관련하여 이러한 발전에 대해 논의하도록 촉구합니다.신장CKD의 축을 살펴보고 기관 간 커뮤니케이션을 지원하기 위한 MPS의 요구 사항을 탐색하고 silico 모델 내에서 이들을 결합하는 시너지 접근 방식도 고려합니다.
MPS를 사용하여 장-신장 축을 복제하는 과정
미세 유체 공학, 조직 공학 및 미세 전자 기계 시스템을 통합하여 여러 가지 내장 칩 시스템이 확립되었습니다. 가장 대표적인 구성 중 Wyss Institute(미국)의 gut-on-a-chip은 생리학적으로 관련된 유체 동료 및 연동 운동과 같은 기계적 힘의 적용을 통해 동적 인간 장 미세 환경을 성공적으로 에뮬레이션했으며, 이는 융모로의 세포 분화를 지원했습니다. - 및 토굴과 같은 구조, 두꺼운 상피 단층의 형성 및 향상된 세포 기능(그림 3A) [16-19]. 최근 위상적 특징이 세포 기능을 지시하는 데 중추적인 역할을 하는 것으로 나타났지만, 이제 3D 고해상도 광조형술[20], 포토리소그래피[21]를 통해 쉽게 얻을 수 있는 미세유체 시스템에서 음와 융모 구조를 복제하려는 연구는 소수에 불과합니다. ], 가교된 하이드로겔의 미세 성형[22]. 현재, 장세관과 같은 구조를 모방하는 것은 가용성 중공사막 시스템[23,24] 또는 마이크로채널의 내강에서 장 세포를 배양함으로써 해결되었습니다[25]. ECM 코팅과 단방향 정점 펠로우의 추가는 융모와 같은 구조를 가진 성숙한 장 세뇨관 표현형을 초래했습니다. 클로스트리디움 디피실레 분비 독소 A, 장내 미생물 불균형의 장내 장벽 교란 인자 또는 장내 미생물총 유래 대사산물인 p-크레졸에 노출되면 장벽 투과성이 향상됩니다[23,24]. 동시에, p-크레졸은 CKD 진행 동안 혈장에 축적되는 최종 대사산물인 p-크레실 황산염 및 p-크레실 글루쿠로나이드로 전환되었으며, 아마도 사이토크롬 P{33}}매개 대사에 이어 접합을 통해 요독 독소로 장내 미생물 유래 대사 산물의 생체 변형 [23].
장 상피의 복잡성과 다양성은 3D 인간 조직 오르가노이드를 사용하여 안정적으로 요약할 수 있습니다[26,27]. 그러나 폐쇄된 외부 내부 구성이 수송 연구와 공생 및 병원성 박테리아에 대한 노출을 방해하기 때문에 사용이 어려운 것으로 판명되었습니다. 그럼에도 불구하고 Thorne과 동료들은 오르가노이드의 효소적 해리를 통해 1차 장 세포가 자가 조직화할 수 있고 미분화 또는 분화 영역으로 새롭게 분리되어 틈새와 같은 구획을 형성할 수 있음을 보여주었습니다[28]. 독립적인 동료 및 순환 변형 하에서 배양된 별도의 미세혈관 내피를 통합함으로써 이들 세포의 흡수 특성을 평가하였다[29,30]. 최근에, 융합 가능한 루멘이 있는 튜브 모양의 상피에 음와 융모 도메인을 포함하는 것은 자가 재생 가능성을 가진 고정관념적인 세포 패턴화 기능을 유지하는 것으로 입증되었습니다[31].
숙주-미생물상 상호작용에 대한 시험관내 연구는 기존 모델이 며칠 동안 생존 가능한 복합 미생물상을 유지할 수 없다는 점에서 방해를 받았습니다. 숙주-마이크로바이옴 상호작용에 대한 점액층의 기여는 종종 간과되었지만, 최근에 두꺼운 점액층의 통합(박테리아와 장 상피 사이의 생리학적 장벽으로 작용)이 장벽 손상과 세포주위 투과성을 지연시킬 수 있음이 입증되었습니다. [32,33]. 따라서 정교한 미세 유체 모델인 HuMiX는 기능적 점액층과 박동성 동료 및 기계적 자극을 통합하여 혐기성 박테리아와 장 세포의 직접적인 공동 배양을 가능하게 했습니다(그림 3B)[34].
장내 미생물의 대부분은 필수 혐기성 미생물입니다.<0.5% o2="" growth="" conditions="" that="" are="" difficult="" to="" represent="" in="" vitro="" [19,35].="" this="" limitation="" was="" overcome="" by="" engineering="" mpss="" that="" incorporate="" physiologic="" oxygen="" gradients="" and="" support="" the="" dynamic="" interaction="" between="" intestinal="" and="" vascular="" endothelial="" layers.="" the="" chip="" consisted="" of="" an="" upper="" anaerobic="" epithelial="" chamber="" and="" a="" lower="" aerobic="" endothelial="" chamber,="" separated="" by="" a="" polydimethylsiloxane="" (pdms)="" membrane.="" through="" a="" radial="" oxygen="" gradient="" generated="" by="" the="" system,="" intestinal="" cells="" were="" oxygenated="" whereas="" anaerobic="" conditions="" allowed="" microbiota="" growth,="" as="" assessed="" by="" real-time="" monitoring="" via="" integrated="" noninvasive="" oxygen="" sensors="" [19,36].="" similar="" physiological="" hypoxia="" conditions="" were="" achieved="" by="" zhang="" and="" coworkers="" who="" cocultured="" oxygen="" super-sensitive="" bacterial="" species="" using="" a="" differently="" designed="" mps,="" the="" gumi="" (figure="" 3c)="" [37].="" this="" platform="" induced="" a="" steep="" oxygen="" gradient="" through="" the="" addition="" of="" a="" long-term="" continuous="" fellow="" of="" anoxic="" apical="" medium="" and="" aerobic="" basal="" media.="" the="" use="" of="" polysulfone,="" which="" unlike="" pdms="" is="" an="" oxygen-impermeable="" material,="" prevented="" any="" oxygen="">
의 발전신장-on-a-chip 시스템은 시험관 내에서 다세포 구조와 네프론 내 기능적 복잡성을 요약하는 기능적 세포의 부족으로 인해 도전적이었습니다. 따라서, Gut-on-a-Chip 장치에 비해신장-on-a-chip 시스템은 어느 정도 뒤쳐져 있습니다. 현재까지 사구체, 근위 세뇨관 및 원위 세뇨관 생리학 모델이 개발되었지만 모든 구성 요소를 완전한 nephron-on-a-chip으로 통합하는 것은 아직 달성되지 않았습니다[38]. 세포의 복잡성과 더불어 생리학적으로 관련이 있는 생체모방신장-on-a-chip은 (i) 족세포 또는 근위 세뇨관 상피 세포와 (미세)혈관 내피 사이의 상호 작용과 같은 세포-세포 상호 작용, (ii) 액체와 대사 산물을 가로질러 이동시키는 세포간 전기화학적 및 삼투압 구배를 통합해야 합니다. 간질 공간, (iii) 유체 펠로우, (iv) 신장 세뇨관의 구조적 배열, (v) 세포 대사 및 내분비 기능 [38].
근위세뇨관은 대사성 폐기물 배설과 생체분자 재흡수에 중요한 역할을 하므로 체외에서 세뇨관의 발달에 주요 관심의 초점이 되어 왔습니다.신장- 생체 내에서 반복되는 칩 시스템신장조직. 기능의 발달신장생체 기능화된 중공사가 있는 근위 세뇨관 세포를 사용하는 세뇨관은 Jansen과 동료들이 장내 미생물총 유래 대사산물의 분비 제거를 연구할 수 있도록 했습니다. 이 시스템을 통해 연구자들은 원격 감지 및 신호 전달을 통해 근위 세뇨관 세포가 높은 수준의 인독실 설페이트를 감지하고 그에 따라 안정적인 대사 산물 수준과 항상성을 유지하기 위해 배설을 담당하는 수송체의 발현을 조정하는 방법을 입증할 수 있었습니다[39].
내피-간질 공간-상피 상호 작용은 순환 구획과 소변 구획 사이의 지속적인 용질 교환을 제어합니다. Lin과 동료들은 용질의 세뇨관-혈관 구조 교환을 통해 활성 재흡수 기능을 시뮬레이션할 수 있는 관류 가능한 3D 혈관화된 근위 세뇨관을 성공적으로 개발했습니다.신장[40]. 이 모델은 시간 경과에 따른 신장 알부민 흡수 및 포도당 재흡수의 인증을 위한 수량을 허용하여 신장(병리) 생리학적 기능 및 약리학을 조사하기 위한 유망한 도구를 제공합니다. 용질 교환 이외에,신장틈새 공간은 또한 개발의 중심으로 간주됩니다.신장CKD의 특징인 섬유화증. 이것은 간질 근섬유아세포 활성화 및 후속 ECM 침착의 결과로 세관 간질 공간의 흉터에 의해 유발되는 것으로 생각됩니다. 그럼에도 불구하고 3D 체외 시스템으로의 통합을 보고한 연구는 소수에 불과합니다. 생리학적으로 관련된 시험관 내 시스템에서 신장 섬유증 연구를 위한 단순하고 재현성이 높은 3D 세관/간질 미세 환경 모델의 검증이 Moll과 동료들에 의해 보고되었습니다[41]. 이 연구는 시스플라틴을 사용하여 급성 세뇨관 손상을 성공적으로 모방했습니다. 신세뇨관/간질 미세환경의 시험관내 복제는 신장 섬유아세포 대신 인간 진피 섬유아세포를 사용함으로써 달성되었다. 그럼에도 불구하고, 이러한 제한에도 불구하고, 시스템은 상피 세포가 근섬유아세포의 활성화 및 분화를 유발하는 데 중심 역할을 한다는 것을 입증했습니다. Moll과 동료들은 원발성 신장 섬유아세포를 사용하여 이 연구를 반복하려고 시도했지만 결과에서 큰 변동에 직면했습니다. CKD에서 간질 공간의 중요성을 감안할 때, 질병 발병 및 진행에서의 역할을 설명하기 위해 추가 3D 시험관 내 연구가 필요할 것입니다.
그만큼신장또한 1 위치에서 하이드록실화에 의해 25(OH)비타민 D를 활성화하여 1,25(OH)2비타민 D를 생성합니다. 이 호르몬은 CKD 환자에게 종종 결핍되고 장내 미생물 구성 및 장벽 완전성에 영향을 줄 수 있는 필수 호르몬입니다. 최근에는 간 대사를 온칩으로 표현하고신장비타민 D의 활성화는 비타민 D 함유 배지를 미세 유체 칩에 관류하여 개발되었으며, 이는 MPS 기술을 사용하여 복잡한 기관 간 대사 상호 작용을 매우 달성할 수 있음을 시사합니다[42].
CKD에서 짧은 사슬 지방산(SCFA) 생산의 감소는 요독 독소 생산의 동시 증가와 전신 축적[4]에 의해 보완되어 CKD의 전형적인 만성 염증 상태를 유발하는 것으로 가정됩니다[4,43 ]. 실제로, SCFA, 특히 부티레이트는 신장 보호 및 장 보호 효과를 모두 갖고[4,44], 부티레이트의 높은 수준은 항염 특성의 결과로 장 장벽 완전성 및 장 면역 개선과 관련이 있습니다[45]. 그럼에도 불구하고 최근 Trapecar와 동료들은 정신 모방적 접근 방식으로 SCFA가 장-간 모델에서 염증 반응을 악화시킬 수 있음을 입증했습니다. 장과 간을 별도로 나타내는 두 개의 공압 플레이트를 연결함으로써 CD4 플러스 T 세포와 염증성 17 T 헬퍼(Th17) 세포가 두 구획 내부와 사이를 순환할 수 있습니다. SCFA의 반대 효과는 염증의 정도와 상관관계가 있을 수 있으며, 염증 상태가 높아지면 더 해로운 효과가 나타납니다[46].
우리가 아는 한, 현재 장에서 파생된 대사 산물이 장에 미치는 영향을 다루는 MPS는 없습니다.신장CKD와 관련하여 생체 변형을 추적하는 다른 기관. 대사산물의 생산 및 제거 플럭스의 양방향성을 충실하게 재현하기 위해 칩을 조정하는 것은 어려운 일이 될 것입니다. CKD 환자의 대변 샘플에서 파생된 미생물군을 장 미세유체 시스템에 통합하면 미생물 대사의 변경을 연구하고 생체 내 실험을 통해 달성할 수 없는 기능인 원격 장기에 대한 (간) 직접적인 영향을 분석할 수 있습니다.
MPS의 생체 내 번역 가치를 높이는 기술 발전 MPS를 설계하는 것은 어렵고 다학문적 접근이 필요합니다. 단일 MPS가 모든 작업을 수행할 수는 없으며 애플리케이션에 따라 다른 시스템이 필요할 수 있습니다. 장을 다루는 데 사용할 수 있는 시스템의 장점과 한계-신장축은 표 1에 요약되어 있습니다. 이 분야에서 가장 일반적인 과제 중 하나는 생물학적으로 복잡하고 세포 배양 실험실에서 구축할 수 있을 정도로 기술적으로 간단한 시스템을 설계하는 것입니다.
Ingber 그룹(미국 Wyss Institute)은 세포 배양, 미세 유체 구성 요소를 칩에 연결 및 샘플링에 대해 잘 최적화된 프로토콜을 설정했습니다[16-18,47]. 비록 기술적으로 진보했지만, 그들의 미세유체 시스템은 자동 미세유체 분석을 위해서라도 비기술적 조작자에 대한 상당한 훈련이 필요합니다[47]. Shuler 연구소(미국 코넬 대학)와 Hesperos Inc.(그림 3E) 및 InSphero와 같은 회사에서 개척한 펌프 없는 다중 오르간 칩은 동료 및 장치 복잡성에 대한 제한된 제어를 희생하면서 처리량을 증가시킵니다[48] (https://hesperosinc.com/). 생물물리학적 신호를 복제하는 데에는 한계가 있지만 Griffith 연구소(미국 매사추세츠 공과대학)에서 개발한 MPS는 예를 들어 조직 유사체에 직접 액세스할 수 있도록 하고 수정된 표준 Transwell® 삽입물을 사용하여 보다 일반적인 프로토콜을 사용합니다(그림 3C, D) [37,49].
혁신적인 회사는 TissUse®와 같은 다중 장기 플랫폼을 유사하게 개발했습니다. 그들의 온칩 펌프는 장기를 연결하고 시스템이 기포 포획 및 누출 경향을 덜 수 있도록 합니다. 그러나 이러한 장치는 제한된 미세 유체 라우팅을 제공합니다. 예를 들어 내장 모델의 정점 동료가 부족하고 조직 모델의 사용자 정의가 어렵습니다.
또 다른 주요 과제는 칩 재료입니다. PDMS는 우수한 산소 투과성, 광학적 투명도 및 프로토타이핑 특성으로 인해 가장 자주 사용되는 재료 중 하나입니다. 그러나 산소 투과성은 절대 혐기성 미생물군집을 장 세포와 함께 배양할 때 단점이 됩니다[20,37]. 예를 들어, 약물 독성 또는 효능 연구에서 소수성 화합물을 테스트할 때 PDMS는 작은 소수성 분자를 흡수하기 때문에 권장되지 않습니다. 따라서 화합물의 비특이적 결합을 방지하는 불활성 물질로 구성된 MPS가 가장 신뢰할 수 있습니다. 예를 들어, Edington과 동료들은 고급 약물 발견 응용 프로그램을 위한 복잡한 분자 분포 프로필을 생성할 수 있는 physiome-on-a-chip을 재생성하기 위해 상호 연결된 MPS의 폴리스티렌 기반 미세 유체 플랫폼을 개발했습니다[50].
통합 센서(산소, 요소, 젖산 또는 포도당) 및/또는 광학 투명도가 있는 플랫폼의 개발은 실시간 비침습적 세포 분석을 촉진했습니다(Box 3) [51,52]. 완전히 통합된 모듈식 감지 기능이 있는 플랫폼이 최근에 개발되었습니다. 이것은 MPS 장치를 지속적이고 동적이고 자동화된 방식으로 작동하며 세포 외 미세 환경을 모니터링하는 물리적 센서, 용해성 바이오마커를 측정하는 생화학적 센서, 형태학적 변화를 캡처하는 소형 현미경 및 적시에 유체를 라우팅하는 미세 유체 라우팅 브레드보드를 포함합니다. 방식[53].
MPS에서 파생된 실험 데이터를 생체 내 성능으로 외삽할 수 있는지 여부를 확인하기 위해서는 전산 분석도 필요합니다[54]. 따라서 머신 러닝 알고리즘의 통합(실리코 모델링)은 MPS의 전략적 구성 요소가 되어야 합니다[55]. 실험적으로 연결된 MPS의 한계를 해결하고 동물 연구 및 외삽 방법의 범위 내에서 데이터를 가져오도록 계산 모델을 조정할 수 있습니다[54]. in silico 연구에서 얻은 예측은 MPS 모델을 더욱 개선하기 위한 피드백을 제공할 수 있습니다[55]. 예를 들어, in silico 연구는 장 장벽 손상 후 면역 세포 운동성을 모델링하고 특정 매개변수 또는 생체 분자에 노출될 때 세포 행동을 예측하는 데 사용할 수 있습니다[56-59].
결론 및 향후 전망
다음 세기 동안 CKD의 유병률은 전 세계적으로 급격히 증가하여 상당한 경제적, 사회적 문제를 제기할 것으로 예상됩니다. 출신 국가에 관계없이 연간 의료 및 사회적 비용은 CKD의 진행과 함께 증가하는 것으로 밝혀졌으며[60], 이는 CKD 병태생리학을 연구하고 잠재적인 치료 대상을 식별하기 위한 질병 모델 플랫폼에 대한 시급한 필요성을 강조합니다.
그럼에도 불구하고 해결해야 할 많은 과제가 남아 있으며 CKD를 정확하게 모델링하는 MPS를 개발하기 전에 몇 가지 문제를 해결해야 합니다(미해결 질문 참조). 예를 들어, CKD의 발병을 유발하는 초기 이벤트는 알려지지 않은 채로 남아 있어 MPS에서 CKD 발병의 모델링을 어렵게 만듭니다.신장CKD의 발병으로 이어지는 부상은 본질적으로 다양하고 종종 심혈관 구성 요소와 관련되어 표현을 훨씬 더 어렵게 만듭니다. 또한 장내 미생물군집의 구성은 복잡하고 번식하기 어렵습니다. 그럼에도 불구하고 이는 CKD 질병 모델의 필수 요구 사항입니다. 혐기성 박테리아를 통합하는 MPS의 최신 성공적인 개발은 산소 감지를 위한 바이오센서의 통합과 박테리아 과증식을 줄이고 장 세포 손상을 제한하는 제어된 흐름 및 점액층의 포함으로 가능했습니다(표 1). 그러나 시스템 내의 광범위한 혐기성 박테리아 컨소시엄이 달성되어야 하지만 이것이 장내 미생물군유전체의 생리학적 표현에 필요할 것입니다. 흡수성 및 공기 투과성 재료에 대한 문제는 또한 혐기성 박테리아의 성장 또는 친유성 화합물 테스트를 위한 시스템의 적합성에 도전하는 이 분야의 주요 장애물을 나타냅니다. 이 검토에서 장기 상호 연결의 관련성이 강력하게 강조되었습니다. 따라서 MPS 내에서 순환계 및 면역계를 통합하는 것이 중추적으로 중요하지만 이들은 몇 가지 모델에만 통합되었습니다.
학제 간을 강화함으로써 미세 환경의 실시간 모니터링을 위한 바이오프린팅, 생체 재료 및 바이오 센서의 통합은 생리학적 관련성을 높이는 데 필요한 시스템의 복잡성뿐만 아니라 해부학적 및 생화학적 특징을 해결할 수 있습니다. MPS 기술이 발전함에 따라 향상된 다학문 접근 방식에 대한 현재 추세와 함께 이러한 미해결 문제가 결국 해결될 것입니다.
감사의 말
이 프로젝트는 Marie Skłodowska Curie 보조금 계약 STRATEGY-CKD H2020-2019-ETN(860329)에 따라 EU Horizon 2020 연구 및 혁신 프로그램과 WIDESPREAD{4}}TWINNING 호출로부터 자금 지원을 받았습니다. 리모델링(857491). 이 작업은 네덜란드의 지원을 더 많이 받았습니다.신장재단(DKF, 17OI13). RM은 ESAO/ERA-EDTA 승인 작업 그룹 EUTox의 구성원입니다.
참고문헌
1. Himmelfarb, J. et al. (2020) 투석의 현재 및 미래 풍경. Nat. 네프롤 목사. 16, 573–585
2. Evenepoel, P. et al. (2017) 장-신장중심선. 소아과. 네프롤. 2005년 ~ 2014년 32월
3. De Sordi, L. et al. (2017) 장내 미생물총은 박테리아 바이러스의 유전적 다양성과 감염성의 표류를 촉진합니다. 세포 숙주 미생물 22, 801–808
4. Rukavina Mikusic, NL et al. (2020) 장내 미생물총 및 만성신장질병: 새로운 것을 매개하는 증거와 메커니즘
위장관-신장 축에서 의사 소통. 플러거스 아치. 472, 303–320
5. Nigam, SK 및 Bush, KT (2019) 만성 요독 증후군신장질병: 원격 감지 및 신호 변경. Nat. 네프롤 목사. 15, 301–316
6. Okada, H. et al. (2020) 만성에 대한 근거 기반 임상 진료 지침의 필수 사항신장질병 2018. Clin. 특급 네프롤. 23, 1–15
7. Becker, GJ 및 Hewitson, TD (2013) 만성 동물 모델신장질병: 유용하지만 완벽하지는 않습니다. 네프롤. 다이얼. 이식. 28, 2432–2438
8. Faria, J. et al. (2019)신장- 약물 유발 독성 시험을 위한 시험관 내 모델 기반. 아치. 톡시콜. 93, 3397–3418
9. Beebe, DJ et al. (2002) 생물학에서 미세 유체의 물리학 및 응용. 안누. 바이오메드 목사. 영어 4, 261–286
10. Zhang, B. et al. (2018) 오르간-온-어-칩 엔지니어링의 발전. Nat. 목사님. 3, 257–278
11. Lin, B. 및 Levchenko, A. (2015) 미세 유체 공학을 사용한 공간 조작. 앞쪽. 바이오엔. 생명공학. 3, 39
12. Yum, K. et al. (2014) 칩에 생리학적으로 관련된 기관. 생명공학. J. 9, 16–27
13. Huh, D. et al. (2010) 칩에서 장기 수준 폐 기능 재구성. 과학 328, 1662–1668
14. Lee, SH and Sung, JH (2018) 다기관 생리학 재현을 위한 Organ-on-a-chip 기술. 고급 건강c. 메이터. 7, 1700419
15. 성정에이치 외. (2019) Body-on-a-Chip 시스템의 최근 발전. 항문. 화학 91, 330–351
16. Kim, HJ et al. (2012) 장 연동 운동과 흐름을 경험하는 미생물 군집이 서식하는 인간 내장 칩. 랩 칩 12, 2165–2174
17. Kim, HJ 및 Ingber, DE (2013) Gut-on-a-Chip 미세 환경은 인간 장 세포가 융모 분화를 겪도록 유도합니다. 정수. 바이올. (캠) 5, 1130–1140
18. Kim, HJ et al. (2016) 인간의 내장 칩에서 장내 세균 과증식 및 염증에 대한 미생물군유전체 및 기계적 변형의 기여. 절차 내셔널 아카드. 과학. 미국 113, E7–E15
19. Jalili-Firoozinezhad, S. et al. (2019) 혐기성 내장 칩에서 배양된 복잡한 인간 장내 미생물군집. Nat. 바이오메드. 영어 3, 520–531
20. Creff, J. et al. (2019) 고해상도 3D 스테레오리소그래피로 장 상피 지형을 재현하는 3D 지지체 제작. 생체재료 221, 119404