면역관문 억제제의 신독성: 2013년부터 2020년까지 불균형 분석
Feb 20, 2024
신독성치료 중 가끔 발생면역 체크포인트 억제제(ICI). 이들 약물의 차이점을 비교하는 관련 연구는 거의 없습니다. 이 연구는 특성화를 목표로 했습니다.신독성ICI 개시 이후 체계적으로. 데이터는 미국 FDA FAERS(부작용 보고 시스템) 데이터베이스에서 추출되었습니다. 정보 구성요소(IC) 및 보고 승산비(ROR)를 포함한 불균형성 분석을 수행하여 ICI의 잠재적인 신장 독성을 확인했습니다. FAERS 데이터베이스에서 총 7,204건의 신장 부작용(AE) 보고가 확인되었습니다. 니볼루맙(46.84%)에 대해 가장 일반적으로 보고되었습니다. ICI와 결합된 남성 환자에서 강한 신호가 검출되었습니다. ICI의 임상 적용 시 다음과 같은 환자, 특히 남성 환자에게 주의를 기울여야 합니다.급성 신장 손상, 신장증, 자가면역신염및 기타 신독성 AE. ICI를 사용하면 상태가 악화될 가능성이 높습니다.
키워드:부작용; 부작용 보고 시스템; 불균형 분석;면역 체크포인트 억제제; 신독성
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소개
면역관문억제제(ICI)는 암 치료에 사용되는 새로운 계열의 약물입니다. 이는 수많은 암 유형에서 임상 결과를 개선하는 데 성공하여 빠르게 인기를 얻었습니다(Wrangle et al. 2018). 면역 체크포인트 프로그래밍된 세포사멸 단백질 1 경로(PD-1/PD-L1)와 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4)는 면역 기능에서 "브레이크" 역할을 하며 면역 체크포인트 억제가 T 세포를 재활성화하고 암세포를 효과적으로 제거할 수 있다는 것입니다(Ljunggren et al. 2018).
축적된 증거는 PD-1의 억제가 암세포에 대한 효과적인 면역 반응을 촉진한다는 것을 나타냅니다(Messenheimer et al. 2017). 또한, PD-L1 관문 억제제의 개발은 비소세포폐암(NSCLC) 치료법의 판도를 바꿔 놓았습니다. PD{7}} 억제제가 미국 식품의약국(FDA)으로부터 2건의 승인을 받았습니다. 2차 치료(Sacher and Gandhi 2016). CTLA-4의 임상적 징후와 관련하여, 니볼루맙과 이필리무맙을 병용한 1차 치료는 PD-L1 발현 수준과 관계없이 NSCLC 환자에서 화학요법보다 전체 생존 기간이 더 길어졌습니다(Hellmann et al. 2019 ).
그러나 ICI의 부작용(AE) 위험은 임상 실습에서 주목을 받고 있습니다.신독성유비쿼터스 AE 중 하나입니다. 의사가 이를 즉시 인지하고 치료하지 않으면 심각하고 치명적인 사건을 유발할 수 있습니다. 신장 면역 관련 부작용은 드물며, 발표된 2상 및 3상 시험 검토에서 항PD{3}}/PD-L1의 경우 2%, 병용 요법의 경우 5%의 발생률로 추정됩니다. 그러나 보다 최근 연구에서는 발생률을 제안한 바 있다.급성 신장 손상처음 보고된 것보다 높습니다(Li et al. 2021).
본 연구에서는 FAERS(FDA Adverse Event Reporting System) 데이터베이스의 AE 데이터를 사용하여 ICI 요법과 관련된 신독성을 특성화하고 평가하기 위해 불균형성 분석을 수행했습니다. FAERS 데이터베이스의 데이터에는 자세한 임상 정보가 부족할 수 있지만 이 접근법은 잠재적인 약물 독성 연관성을 발견하는 데 도움이 될 수 있습니다.
재료 및 방법
연구 설계 및 데이터 소스
이 후향적 약물감시 연구는 소비자, 의료 서비스 제공자, 의약품 제조업체 등의 AE 보고서 모음인 FAERS 데이터베이스를 기반으로 한 불균형 분석입니다. 이는 약물과 AE 보고 사이의 연관성에 대한 신호 검출 및 정량화를 가능하게 합니다(Min et al. 2018). 본 연구의 입력 데이터는 2013년 1분기부터 2020년 2분기까지의 기간을 다루는 FAERS 데이터베이스의 공개 릴리스에서 가져왔습니다.
절차
연구된 약물에는 다음이 포함되었습니다.항체PD{0}}(nivolumab 및 pembrolizumab), PD-L1(atezolizumab, nivolumab 및 durvalumab) 및 CTLA{3}}(ipilimumab 및 tremelimumab)를 표적으로 합니다. 의약품에 대한 통일된 코딩 시스템이 없기 때문에 ICI와 관련된 기록을 식별하는 데 일반 이름과 브랜드 이름이 사용되었습니다.
이 연구에는 MedDRA 버전 23.0에 따라 모든 신장 질환(신장병 제외)(Medical Dictionary for Regulatory Activity(MedDRA) 코드 10038430) 및 모든 신장병(MedDRA 코드 10029149)이 포함되었습니다. FAERS 데이터베이스에서 각 보고서는 인체 사용을 위한 의약품 등록을 위한 국제 기술 요구 사항 조화 협의회에서 개발한 국제 의학 용어인 MedDRA의 기본 용어(PT)를 사용하여 코딩됩니다.
통계 분석
약물감시 연구에서 약물이 특정 AE와 연관될 때 불균형이 나타납니다. 2x2 분할표를 사용하여 의심되는 약물 및 기타 약물의 AE 보고서를 계산했습니다(표 1). 정보 구성 요소(IC)의 보고 승산비(ROR)와 베이지안 신뢰 전파 신경망(BCPNN)의 두 가지 데이터 마이닝 방법을 사용하여 불균형을 계산했습니다.
ROR은 다음과 같이 표현될 수 있습니다(Stricker and Tijssen 1992).
ln(ROR)의 표준오차와 95% 신뢰구간은 다음과 같이 계산할 수 있습니다.
BCPNN과 그 분산은 다음과 같이 계산할 수 있습니다(Weinstein et al. 2009).
및 ij {{0}}, i=1,=2, j=1 및=2; C는 데이터베이스에 있는 총 보고 수, Cij는 ICI 약물(i)과 신독성 반응(j) 사이의 조합 수, Ci는 데이터베이스에 있는 ICI 약물에 대한 총 보고 수(i), Cj는 데이터베이스에 있는 신독성 반응(j)에 대한 보고의 총 개수입니다. 95% 신뢰구간(ROR025)의 하한이 1보다 크거나, 정보성분의 95% 신뢰구간(IC025)의 하한이 0보다 큰 경우 신호가 유의한 것으로 간주하였다. 모든 분석을 수행하였다. SAS 버전 9.4 및 R 버전 3.6.3. 윤리 승인 및 참여 동의는 적용되지 않습니다.
결과
기술적 분석
FAERS 데이터베이스의 총 52,583,692개 기록이 이 연구에 포함되었으며, 7,204개 보고서는 ICI 치료 후 신독성에 대한 AE였습니다. 환자의 임상적 특징신장 독성 using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65)가 비노인( )보다 컸다.< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity
표 2는 ICI 및 기타 약물을 사용한 신장 독성 환자의 임상 특성을 보여줍니다. 숫자와 백분율이 표시됩니다. *FAERS 데이터베이스에 값이 누락되었습니다. AE, 부작용; IC의 95% 신뢰 구간의 하한인 IC025; ROR의 95% 신뢰구간의 하한값인 ROR025; 빈 셀; 계산할 데이터가 충분하지 않습니다.
그러나 모든 ICI 요법에서 다양한 특정 신독성 AE의 차이가 관찰되었습니다. 신독성에 대한 모든 AE 보고 중에서 급성 신장 손상(2,404, 33.37%), 신부전(1,128, 15.66%), 신장 손상(778, 10.8%), 세뇨관간질 신염(617, 8.56%), 신염(350, 4.86%), 신장 장애(299, 4.15%)가 가장 많이 보고되었습니다(표 5). 이러한 신고는 전체 신고의 77.47%를 차지합니다. 신독성의 AE에 대한 다른 보고는 드문 것으로 간주됩니다.
신독성 AE의 스펙트럼은 면역요법에 따라 다릅니다.
일반적으로 ICI는 신장 AE와 거의 연관되지 않았습니다. 추가 분석을 실시한 결과, 신독성과 관련된 AE와 아테졸리주맙 간에는 전체적으로 유의미한 차이가 있었지만(IC025: 0.05; ROR025: 1.04), 다른 ICI(표 6). 신우신염(ROR025=1.20, IC025=0.07)부터 만성 사구체신염(ROR025=51.95, IC{)에 이르기까지 11개의 선호 용어(PT)가 아테졸리주맙 치료와 유의미한 연관이 있었습니다. {13}}.17). Nivolumab은 무뇨증(ROR025=1.02, IC025=−0.03)부터 자가면역 신염(ROR025=29.03)에 이르기까지 신호로 검출된 26개 PT를 포함하는 가장 광범위한 신장 AE를 나타냈습니다. , IC025=3.46). 신세뇨관 괴사(ROR025=1.06, IC{28}}.04)부터 면역 매개 신장 장애(ROR025=185.22)에 이르기까지 21개의 PT가 펨브롤리주맙 치료와 유의미한 연관이 있었습니다. , IC025=1.69). 신증후군(ROR025=1.08, IC025=−0.04)부터 자가면역 신염(ROR025=72.67, IC{{42})에 이르기까지 9개의 PT가 ipilimumab 치료와 유의한 연관이 있었습니다. }.77). durvalumab의 경우 생물학적 미세혈관병증(ROR025= 1.97, IC025=0.77)부터 자가면역 신장염(ROR025=18.27, IC{{51)에 이르기까지 7개의 불균형 신호가 검출되었습니다. }}.72). 소수의 다른 신호가 보고되었습니다. 그러나 매우 강력한 신호가 발견되었습니다. Avelumab은 신우신염과 관련성이 훨씬 더 높았습니다(ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab은 자가면역 신장염(ROR025=375.35, IC025=0.83) 및 신장 이식 거부반응(ROR025=13.22, IC025=0.20)과 훨씬 더 강한 관련성을 보였습니다. . Tremelimumab은 신장염(ROR025=27.90, IC025=2.83) 등과 관련성이 훨씬 더 높았습니다(그림 1 및 2).
