Fisetin 파트 1에 대한 새로운 관점
May 26, 2022
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피세틴은 과다한 다른 식물 폴리페놀과 뚜렷한 항산화 특성을 공유하는 플라보놀입니다.플라보노이드또한, 정상 세포의 세포 보호를 유지하는 스트레스에 대한 기능성 거대분자의 보호와 관련하여 상당한 관심을 끄는 특정 생물학적 활성을 나타냅니다. 또한, 항염증제, 화학예방제, 화학요법제 및 최근에는 화학요법제로서의 가능성을 보여줍니다. 의료 분야에서의 잠재적인 응용과 피세틴에 대한 수요 가능성을 고려하여, 이의 제조 방법 및 약제학적 용도에 대한 적합성에 대해 논의합니다.
키워드:피세틴, 플라본{0}}올, 플라보놀 합성, 플라보놀의 생물학적 활성, 항암, 노화 방지
소개
Venetian sumach(Rhus Cotinus L.)에서 분리된 피세틴의 첫 번째 기록은 1833년으로 거슬러 올라갑니다. 이 화합물의 기본 화학적 특성은 수십 년 후 Schmidt(1886)에 의해 제공되었으며 구조는 해명되었고 결국 합성에 의해 확인되었습니다. S. Kostanecki는 1890년대에 황색 식물 색소에 대한 대규모 조사를 시작했고 현재 "플라본", 크로몬, "칼콘" 등으로 알려진 하위 범주에 대한 새로운 그룹 이름을 만들었습니다. (Kostaneki et al., 1904). 플라보놀 피세틴(CAS 번호 [528-48-3]), 일반적으로 2-(3,4-디히드록시 페닐)-3,{10}}디히드록시{{ 11}}H{12}}벤조피란{13}}온;3,3',4',{17}}테트라히드록시 플라본; 또는 5-구조식 1로 표시되는 데옥시 케르세틴은 이제 많은 식물의 2차 대사산물로 확인되었으며, 녹색 부분, 과일, 나무 껍질 및 견목에서 발생합니다(Panche et al. , 2016, Hostetler et al., 2017, Verma, 2017, Wang et al, 2018). 구조 분석을 위한 현대적인 스펙트럼 도구가 출현하기 전에 수행된 일련의 세심한 연구에서 Roux는 푸스틴, 피세티디놀, 피세틴, 다양한 아프리카 나무에 존재하는 유사한 구조(Roux and Paulus, 1961, 1962; Roux et al., 1961; Drewes and Roux, 1965)(그림 1).헤스페리딘 사용가죽 산업에서 사용되는 응축 탄닌은 기술적 중요성을 일부 유지했지만 오늘날에는 인간 식단의 식물성 성분에 존재하는 피세틴과 인간 건강 상태를 조절하는 중요한 후생적 요인으로서의 피세틴의 역할에 더 많은 관심을 기울이고 있습니다. Fisetin은 딸기에 존재합니다. 사과, 감, 포도, 양파, 키위, 케일 등. 농도는 낮지만 신선한 바이오매스 1g당 최대 수백 마이크로그램입니다. 이러한 관심의 이유는 화합물 1이 항산화제로서 특히 효율적일 뿐만 아니라 생물학적 항상성에 결정적인 것으로 간주되는 다중 생물학적 과정에 영향을 미치는 것과 관련하여 현저한 선택성을 나타낸다는 비교적 최근의 관찰에서 기인합니다.
이러한 발견은 자연스럽게 fisetin의 일반적인 가용성에 관한 몇 가지 질문을 제기합니다.헤스페리딘 사용지금까지 화학적 순도가 높은 천연 물질(고융점 황색 침상, 극성 유기 용매에 용해, 물에 거의 용해되지 않음)은 식물에서 분리하거나 이미 생물화학적 시약으로 연구 목적으로 이용 가능했습니다. 인간 생리학에서 중요한 분자 프로브. fisetin의 가용성에 대한 문제는 약리학 연구의 수가 급증함에 따라 자연스럽게 발생합니다.잃어버린 제국물질이 임상시험에 승인되기 전에 필요한 CTD(Common Technical Document) 문서를 작성할 때 조사된 활성 물질의 균일한 품질을 보장하는 것이 필요합니다. 이 질문은 더 자세히 논의됩니다.
거의 모든 천연 페닐프로파노이드는 글리코실화된 형태로 발생하는 경향이 있지만 그림 1에 제시된 유사체의 당 유도체와 달리 1의 배당체는 식물화학 문헌에서 거의 언급되지 않습니다. 화합물 2-8은(는) 피세틴과 밀접한 관련이 있습니다: 식물 생합성 동안 이들의 이성질체 플라바논은 CYP450 유형 효소에 의해 수행되는 두 가지 다른 종류의 하이드록실화(4개의 고리 B의 방향족 및 고리 Cof 6의 지환족)에 영향을 받습니다. 마지막으로, 플라바놀-3-on-4(8)이 산화되어 키랄 중심을 모두 잃고 1을 제공합니다.미분화 정제 플라보노이드 분획 1000 mg 사용칼콘 합성효소(CHS, EC2.3.1.74; 이성질화효소 CHI, EC5.5.1.6)를 위한 단백질 접힘의 개발은 식물이 입체선택적 페닐프로파노이드 합성을 마스터하고 다음과 같은 많은 새로운 기능을 달성할 수 있도록 하는 위대한 진화적 업적을 구성했습니다. 신호, 방어 및 타감작용에 관한 한(Austin and Noel, 2003; Dao et al., 2011; Ngaki et al., 2012; Yin et al., 2018). 그러나 화학 합성의 비생물적 세계에서 칼콘과 라세미 플라바논 대응물 사이의 이성질체 평형 위치는 pH 값의 단순한 변화에 의해 제어될 수 있습니다(그림 2)(Pramod et al, 2012; Bhattacharyya and Hatua, 2014). ; 마세산, 2015). 따라서 식이 식물 대사체와 인간 생리학의 상호 작용은 전통적으로 선택된 표지 화합물을 기반으로 하는 영양 현상을 해석하는 데 특별한 주의가 필요할 수 있습니다.
피세틴의 선택적 생물학적 활성에 대한 화학적 기초
실질적으로 모든 식물 페놀이 뚜렷한 항산화 특성을 나타낸다는 단순한 일반화를 뒷받침하는 충분한 실험적 증거가 존재합니다(Halliwell, 2006; Galleano et al, 2010; Prior and Wu, 2013). 자유 라디칼, 이온 라디칼 및 proton 이동으로 인한 유기 이온 구조의 반응성을 포함하는 단순 페놀의 매우 복잡한 화학은 생물학적 활성 및 약리학에 상당 부분 반영됩니다(Ciceral et al, 2008; Pereira et al, 2009 ; Baruah, 201l; Adeboye et al., 2014). 카테콜 고리의 포함에 의해 확장된 폴리페놀 구조는 특히
그림 3(Awad et al., 2001)의 1에 대해 예시된 바와 같이 수소 수용체, 퀴논 및 인접 디케톤 구조와의 접촉의 결과로 포함될 수 있는 특정 방향족 전자 비편재화에 민감합니다. 분명히, 그러한 중간체는 플라보노이드 올리고머화되는 경향이 덜하지만 다양한 세포 친핵체의 수용체로서 활성일 수 있습니다.
세포 노화와 피세틴
거의 60년 전에 인간 섬유아세포의 유한한 증식 능력 현상이 발견되었고(Hayflick, 1965, 1974) 특히 노화 과정의 원인과 관련하여 세포 성장 정지 메커니즘에 대한 광범위한 연구 기간이 시작되었습니다. 최근 발견에 따르면 본질적으로 영구적인 세포 노화는 정상 생리와 다양한 병리학에서 뚜렷한 역할을 하는 것으로 보입니다. 일반적으로 염증 단백질(SASP)을 분비하고 세포 사멸을 목표로 하는 노화 세포 표현형은 세포 운명 역전으로 이어지는 특정 모드의 약리학적 유도 개입을 겪을 수 있습니다(Kuilman et al, 2010, p.92). 본질적으로 노화와 암발생(종양발생)은 반대 방향으로 세포 운명을 지시하며, 이는 유도된 노화 반응으로 인해 종양 퇴행이 발생할 수 있는 화학요법의 메커니즘을 이해하는 데 있어 매우 중요합니다(Campisi, 2013; van Deursen, 2014; Mendelsohn et al., 2015). 노화 세포도 암 촉진 및 진행을 겪을 수 있다는 사실에도 불구하고, 두 역과정 모두에 대한 약리학적 제제의 영향은 오랫동안 중요한 연구 분야로 남아 있을 것입니다. 현재 다양한 스트레스 조건에서 노화를 유발하는 자극의 개념과 노화 관련 분비 표현형에 대응 및/또는 역전시키는 능력은 강력하게 상호 연결되어 있습니다. 이것은 미토콘드리아 기원이거나 환경적 영향에 의해 생성된 활성산소(ROS)의 해로운 영향을 지적하는 노화 이론을 기반으로 합니다(Gil del Valle, 201l, p.102; Liochev, 2013). 천연물, 특히 식이와 함께 섭취한 것이 ROS에 대한 보호제라는 개념은 이미 세포 수준에서 잘 확립되어 있지만, 수혜자의 약효는 이미 공식화되어 있습니다.오테플라보노이드항생제 활성(Manjolin et al., 2013; Borsari et al., 2016) 외에도 fisetin은 다른 많은 폴리페놀 화합물과 뚜렷한 항산화 활성을 공유하며, 이는
다양한 시험관내 및 생체내 모델에 의해(Khan et al., 2013; Lall et al., 2016; Jiang et al., 2018; Kashyap et al., 2018). 또한, 1의 항산화 효과, 특히 글루타티온 합성의 유도는 신경 보호에 관한 한 중요한 것으로 간주됩니다. 또한, 1의 항암 활성에 많은 관심을 기울였습니다. 표적 장기 선택성 및 거대 분자 표적에 대한 개요를 제공하는 시험관 내 연구가 수행되었습니다. 후자는 AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK); 사이클로옥시게나제(COX);표피 성장 인자 수용체(EGFR); 세포외 신호 조절 키나제(ERKI1/2); 기질 금속단백분해효소(MMP);핵인자-카파 B(NF-kB); 전립선특이항원(PSA) 전사인자 T-세포인자(TCF); TNF-관련 아폽토시스-유도 리간드(TRAIL); Wnt 억제 인자(WIF-1); X-연관 아폽토시스(XIAP) 억제제(Lall et al., 2016; Hostetler et al,2017; Kashyap et al.,2018; Wang et al., 2018). fisetin의 항암 활성은 일부 보조 물질에 의해 향상될 수 있습니다. 예를 들어, 피세틴은 아스코르브산이 존재할 때 암종 세포 성장을 현저하게 손상시켜 72시간 내에 세포 성장을 61% 억제합니다. 아스코르브산 단독 처리는 세포 증식에 영향을 미치지 않았습니다(Kandaswami et al, 1993). 또한 부추채소에서 추출한 피세틴 유형의 플라보놀은 잘 정의된
항암제 및 인간 종양 세포 배양 시스템에서 시스-디아민 디클로로백금(II), 질소 머스타드 및 부설판의 항증식 활성을 향상시킵니다. 다양한 종류의 부추채소에서 추출한 플라보놀 추출물의 화학적 조성과 NIH/3T3 세포의 종양 변형에 미치는 영향에 대한 분석은 이미 발표되었습니다(Leighton et al., 1992).
이 라인에 따른 다른 활동에는 장기 기억 향상, 항우울제 효과, 허혈성 재관류 손상 억제 및 뇌졸중 후 행동 결함 개선이 포함됩니다(Khan et al., 2013; Maher, 2015; Currais et al., 2018 ; Kashyap et al., 2018).
아마도 문서화된 피세틴 생물학적 활성 중 가장 유망한 것은 근본적인 노화 메커니즘을 표적으로 할 것으로 예상되는 가능성에 있습니다. 노화 세포가 노화 세포 항-세포자멸 경로(SCAP)의 상향 조절을 통해 세포자멸사에 저항하지만, 일부 약리학적 제제(정치학 또는 화학요법이라고 함, 예를 들어 다사티닙과 케르세틴)의 조합이 이러한 저항을 극복할 수 있음이 입증되었습니다. 플라보노이드에 대한 추적 조사에서 1이 퀘르세틴보다 훨씬 더 효과적이며 단일 제제로 노화 표지자를 감소시키는 작업을 수행할 수 있음이 밝혀졌습니다(Yousefzadeh et al., 2018). S. cerevisiae에서 시작하여 D.melanogaster를 거쳐 척추동물에 이르기까지 진행된 모델 실험은 피세틴이 연구된 암수 모두의 유기체의 수명을 연장할 수 있음을 분명히 보여줍니다(Wood et al, 2004; Si et al, 2011; Wagner 외, 2015). 이러한 발견의 결과로 Mayo Clinic의 JL Kirkland 팀은 최근 경구 투여된 fisetin을 사용하여 "노인의 Fisetin에 의한 허약, 염증 및 관련 조치의 완화"(AFFIRM-LITE)를 목표로 하는 임상 시험을 설계하고 시작했습니다. 환자 체중 1kg당 최대 20mg¹. 낮은 용해도(10.45ug/mL), 상대적으로 낮은 경구 생체이용률(44%) 및 빠른 신진대사를 고려할 때 이러한 개발은 적절한 약제학적 제형을 위한 장래의 피세틴 공급원에 대한 관심을 정당화합니다. 최근의 시험관 내 연구는 피세틴이 다양한 세포 모델에서 라파마이신 경로의 표적을 억제하여 노화에 영향을 미치는 것으로 알려진 세포 경로에 영향을 미치는 방법에 대한 기계론적 통찰력을 제공했습니다(Syed et al., 2013; Pallauf et al 2016). 또한 피세틴은 혈액-수성 및 혈액-망막 장벽을 통과할 수 있는 다른 후성유전학적 활성 분자와 조합되어 상승적인 유익한 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌습니다. 이것은 저용량의 적포도주 폴리페놀과 비타민 D3 및 기타 저분자량 화합물에 적용되며, 노화가 진행된 노인을 포함하여 위축성 노화 관련 근육 변성이 진행된 환자의 시력을 상승적으로 개선합니다. 선택의 여지가 거의 없는 질병(Ivanova et al.2017).
Cistanche 캔 안티 에이징
한편으로 천연 피세틴의 적당한 국제 시장 이용 가능성과 높은 생물학적 활성을 고려하면, 다른 한편으로는 그 화합물의 식품 보충은 여전히 드뭅니다. 시장에는 생산자에 따르면 "명백한 뇌 건강상의 이점"이 있는 피세틴을 함유한 여러 식이 보조제가 있습니다. 신경영양성, 항염증제는 이미 설명된 합성, 특히 제약 GMP 및 품질 보증에 대한 현재 요구 사항을 고려합니다.
1904년에 완료된 1의 첫 번째 합성(Kostanecki et al, 1904)은 산성 조건에서 플라바논으로 고리화될 수 있는 부분적으로 보호된 chalcone의 제조를 포함했습니다. 페닐프로파노이드 중간체 산화의 발전에서 다음 단계는 산화제 역할을 하는 질산아밀에 의해 달성되었습니다. HI에 의한 단계적 옥심 가수분해 및 알킬화 페놀 그룹 탈보호는 식물 공급원에서 분리된 실제 샘플과 동일한 피세틴을 제공했습니다(그림 4). 이 방법은 주로 산화 및 탈메틸화 단계에 전념하는 몇 가지 최근 수정 사항이 있습니다(Hasan et al, 2010; Borsari et al., 2016).
1을 준비하려는 다음 시도는 1926년 Robinson에 의해 이루어졌습니다(Allan and Robinson, 1926). 180도에서 밀봉된 유리관의 에탄올에 있는 칼륨 베라트레이트의 존재하에 o-메톡시레 아세토페논을 무수 베라트산으로 처리하면 필요한 크롬이 생성되며, 이는 요오드화수소에 의해 1로 전환됩니다(그림 5).
최근에는 일반적으로 플라보노이드와 특히 플라보놀에 대해 보다 친숙한 방법이 개발되었습니다. 현재 그림 6에 나와 있는 것처럼 크로마논으로의 고리화를 위한 주요 중간체로 남아 있는 칼콘을 제조하는 데 사용되는 합성 방법이 광범위하게 존재한다는 점을 지적해야 합니다(Zhuang et al., 2017). 특히, 현대 전이 금속 촉매에서 Heck, Suzuki 및 Negishi(Johansson-Seechurn et al., 2012)가 발견한 바와 같이 두 방향족 신톤 사이의 탄소-탄소 결합 형성은 다양한 방식으로 발생할 수 있습니다.
케톤 그룹에 대한 오르토 위치에서 수산화된 칼콘은 플라본 전구체와 플라본으로 이어지는 고리화를 쉽게 겪을 수 있기 때문에(그림 7), 오론(표시되지 않음)(Krohn et al., 2009년, Megens와 Roelfes, 2012년, Nising과 Bräse, 2012년, Zhang et al., 2013년, Masesane, 2015년).
칼콘(예를 들어 DMSO에서 수행된 요오드 촉진 고리화에 의해 플라본으로 쉽게 변형 가능)의 용이한 이용 가능성을 고려할 때, 이들의 에폭시화 후 분자내 옥시란 개환이 플라보놀 제조를 위한 선택 방법으로 간주될 수 있습니다. 실제로 이러한 경로는 아일랜드와 일본 연구자 및 추종자들의 지속적인 노력에 의해 실용적인 합성 방법으로 개발되었습니다. 현재 Algar-Flynn-Oyamada 반응(AFO)으로 알려진 이 반응은 과산화수소의 염기성 용액을 중요한 시약으로 사용합니다(Oyamada, 1935; Gunduz et al,2012; Bhattacharyya and Hatua, 2014; Shen et al, 2017). 일반적인 대체 패턴을 나타내는 일반적인 방식은 다음과 같습니다(그림 8). 이 반응은 일반적으로 보고되는 플라보놀의 적당한 수율과 함께 -oxirane 개환에 의한 오론 생성물 형성의 가능성을 제공합니다. 다양한 준비 절차에 의해 플라보놀보다 더 쉽게 구할 수 있는 플라본은 NCS(N-클로로숙신이미드), NBS(N-브로모숙신이미드)와 같은 양전하 할로겐 원자를 생성하는 시약을 사용하여 위치 3에서 쉽게 할로겐화될 수 있음을 언급해야 합니다. , 또는 CAN(세륨-암모늄 아질산염) 존재하의 요오드. 분명히, 이것은 겉보기에
명백한 방법은 플라보놀을 제조하기 위한 실용적인 방법으로 활용되지 않았습니다.
플라바놀의 제조에 대한 보다 최근의 시도에서 유기금속 화학은 아래 그림과 같이 2-브로모크로마논 Pd 촉매 아릴화 단계에 적용되었습니다(그림 9). 피세틴의 경우 전체 수율의 75%로 두 가지 중요한 합성 단계가 완료되었습니다(Rao and Kumar, 2014). 원칙적으로, 3당량의 브로모 크로몬 기질은 이러한 반응에서 1당량의 적절한 페닐 비스무트 시약에 의해 아릴화될 수 있습니다.
플라바논이 변형을 위한 주요 기질로 선택된 코스타네키의 초기 아이디어는 아직 완전히 활용되지 않은 것으로 보이지만, 플라본과 같은 전구체가 예를 들어 3에 의해 플라바놀로 직접 산화될 수 있다는 것이 이미 입증되었습니다. ,{1}}디메틸 디옥시란(Maloney and Hecht, 2005). 이와 관련하여 반합성은 이론적인 가능성 이상의 것으로 언급되어야 한다. 5가지 합성 단계에서 hesperidin(오렌지 껍질에서 쉽게 회수할 수 있는 풍부한 감귤류 플라바논)이 methoxylated 3-flavonol로 전환되는 예는 일부 천연 제품이 필요한 플라보노이드 물질에 적합한 기질로 처리될 수 있음을 분명히 나타냅니다(Garg et al, 2001; Lewin et al., 2010).
위의 반응 목록은 장래의 fisetin API 가용성을 위한 화학적 합성 수단을 소진하는 것으로 보이지만(Molga et al, 2019), 현재 산업 동향은 생체 변형이 식품 및 의약품 보조제에서 인간이 사용하기 위한 화학 물질의 궁극적인 자원으로 간주되어야 함을 나타냅니다. . 이를 위해 피세틴 생합성에 관한 실질적인 지식이 있습니다. 칼콘 이소리퀴리티게닌은 플라바논 리퀴리티게닌으로 고리화되고, 카테킨 가르반조, 플라본 레소카 캠페롤로 하이드록실화되고 1로 산화됩니다. 케르세틴과 피세틴 모두의 준비를 위해 미생물에서 발현됩니다(Jendresen et al., 2015; Stahlhut et al., 2015; Jones et al., 2016; Pandey et al., 2016; Rodriguez et al., 2017).
결론 및 전망
다양한 야채 소스에서 피세틴의 평균 일일 섭취량은 0.4mg 수준으로 추정됩니다(Kashyap et al., 2018). 유익한 항산화제, 항염증제, 항종양제, 신경 보호 및 노화 방지 생물학적 활성에 관한 최근의 발견을 고려할 때, 의약품 개발에 적합한 고순도 물질에 대한 수요 증가가 예측될 수 있습니다. 비타민 상태에서 플라보노이드 철회의 역사가 보여주듯이 1의 의학적 상태에 대한 탐구는 느리고 어려울 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 피세틴과 같은 천연 제품에 대한 현재 수요는 기능성 식품이나 식이 보조제의 경우와 같이 규제가 덜한 시장에서 나올 수 있습니다. 기능성 식품에 대한 통일된 법적 개념은 없으며 현재 정의: "생물학적 활성 화합물을 함유하는 천연 또는 가공 식품. 정의된 유효량, 무독성 양으로 특정 바이오마커를 활용하여 임상적으로 입증되고 문서화된 건강상의 이점을 제공하는 식품, 만성 질환 또는 그 증상의 예방, 관리 또는 치료"(Danik and Jaishree, 2015; Martirosyan, 2015)는 이상적이지 않을 수 있습니다. 그럼에도 불구하고, 그것은 건강강조표시 사용의 관점에서 목적에 부합하고, 식품에 새로운 성분의 존재를 뒷받침하기 위해 우수한 과학이 사용된다면, 확실히 새로운 시장 진입을 촉진할 수 있습니다. 화학 합성은 AFO 경로를 따라 칼콘 중간체를 기반으로 한 공정 설계로 명백한 응급 처치 솔루션인 것 같습니다. 그러나, 이 간단한 화학은 보호기 화학 입력의 최소화 또는 제거를 목표로 하는 상당한 최적화 노력을 필요로 합니다. 또는 적절한(즉,{10}데옥시) 중간 원료의 가용성을 주의 깊게 조사해야 합니다. }원, 플라본, 카테킨, 칼콘. 어떤 경우든 1의 낮은 용해도와 생체이용률을 향상시키기 위해 주의를 기울여야 합니다. 일부 기술 솔루션은 이미 제안되었습니다(DeCorte, 2016; Chadha et al., 2019). fisetin의 낮은 용해도 문제는 HeLa 세포에 대한 fisetin의 세포 독성을 크게 향상시키는 cyclosophoroase dimer 및 cyclodextrin과의 복합체를 통해 무시될 수 있습니다(Jeong et al, 2013; Zhang et al, 2015). 이러한 연구는 약물 리드로 활용되는 이차 대사 산물의 수많은 예에 따라 유사체 및 유도체뿐만 아니라 1의 의약 화학 용량을 확장하는 데 도움이 될 수 있습니다. 마지막으로, API(또는 그 전구체)로서의 피세틴 제조의 미래는 생명공학의 영역에 있을 수 있습니다(Wu et al.,2018; Huccetogullari et al.,2019; Market al.,2019). 후자의 경우 전체 5-데옥시 플라보노이드 부분이 있기 때문에 단일 제제(예: 1)보충은 동일한 물질이 풍부한 야채 식단과 다른 전반적인 약리학적 효과를 가져올 수 있음을 지적해야 합니다. (많은 관련 개별 화학 물질로 구성된) 식물 대사체는 인간 시스템 생물학과 충돌하여 상호 작용의 상당히 복잡한 네트워크로 이어집니다.
이 기사는 Frontiers in Chemistry|www.frontiersin.org 2019년 10월 1일|7권|제697조