항암 면역의 최전선에 있는 발열증
Nov 14, 2023
추상적인
세포사멸에 대한 종양 저항성과 면역억제성 종양 미세환경은 암 개입 중 치료 반응이 불량한 두 가지 주요 원인입니다. 아폽토시스와는 다른 용해성 및 염증성 프로그램 세포 사멸 경로인 파이롭토시스(Pyroptosis)는 임상적으로 활용되고 이러한 문제를 해결할 수 있는 잠재력에 대해 암 연구자들 사이에서 주목할만한 관심을 불러일으켰습니다. 최근 증거에 따르면 종양 세포의 파이롭토시스 유도는 강력한 염증 반응과 현저한 종양 퇴행을 초래합니다. 항종양 효과의 기본이 되는 파이롭토시스는 세포 파열 후 전염증성 사이토카인 및 면역원성 물질의 방출을 통해 면역 세포 활성화 및 침투를 촉진하는 기공 형성 가스트린 단백질에 의해 매개됩니다. 그러나 염증성 특성을 고려할 때, 비정상적인 발열증은 특정 암에서 가스트린 단백질의 상향 조절에 의해 입증되는 것처럼 종양을 지지하는 미세 환경의 형성과 관련될 수도 있습니다. 이 리뷰에서는 발열증을 유발하는 분자 경로가 소개되고, 이어서 발열증과 암 사이의 겉보기에 얽혀 있는 연관성에 대한 개요가 이어집니다. 우리는 파이롭토시스가 항암 면역에 미치는 영향에 관해 알려진 내용을 설명하고 파이롭토시스를 도구로 활용하고 이를 새로운 항암 전략이나 기존 항암 전략에 적용하는 잠재력에 대한 통찰력을 제공합니다.
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키워드: 발열증, 항종양 면역, 가스더민, 암, 면역 지형
배경
오랫동안 발견을 회피했지만, 세포사멸과 구별되는 프로그램화된 세포 사멸(PCD) 경로의 존재와 생리학적 중요성은 최근 몇 년간 종양에서 세포사멸 저항성의 높은 유병률로 인해 점점 더 많은 관심을 불러일으켰습니다[1]. 이러한 다양한 형태 중에서 괴사성 및 용해성 PCD인 파이롭토시스는 강력한 염증 반응을 유도하는 능력으로 인해 다른 형태와 구별됩니다[2]. 괴사의 프로그램된 형태인 괴사증과 유사하게, 파이롭토시스는 주로 손상 관련 분자 패턴(DAMP) 및 염증성 사이토카인을 포함한 면역원성 세포 함량의 방출을 통해 항균 반응을 촉발하여 병원체에 대한 방어로 존재하는 것으로 여겨집니다. 혼합 계통 키나제 도메인 유사 슈도키나제(MLKL) 및 카스파제 비의존성[4]에 의해 매개되는 괴사증과 달리, 파이롭토시스는 가스트린(GSDM) 계열 단백질에 의해 매개되며 세포사멸과 마찬가지로 주로 카스파제 의존성입니다[5]. 페롭토시스(ferroptosis)와 같은 다른 형태의 조절된 괴사도 최근에 나타났으며 [6-10] 표 1에서 괴사 및 세포사멸과 함께 비교되었습니다.
암을 극복하고 그에 따른 심각한 전 세계적 결과를 극복하려는 노력으로 인해 우리는 반복적으로 암세포에 의한 죽음과 탐지라는 속임수에 직면하게 되었습니다. 여전히 상대적으로 모호한 과정이지만, 파이롭토시스는 세포사멸 저항을 우회할 뿐만 아니라 종양 특이적 면역을 활성화하거나 기존 치료법의 효과를 향상시키는 잠재적으로 활용 가능하고 강력한 수단을 나타냅니다. 여기에서는 항암 면역의 맥락에서 파이롭토시스에 대한 현재 지식을 논의하여 암과 싸울 수 있는 잠재력에 대한 통찰력을 제공합니다.
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발열증 개요
파이롭토시스는 S. enterica serovar Typhimurium(S. Typhimurium)[11] 및 S. flexneri[12]에 감염된 대식세포에서 1990년대에 처음으로 기술되었습니다. 원래는 세포사멸 과정으로 생각되었지만, 추가 연구에서는 박테리아에 의해 유발된 세포 사멸이 세포사멸 실행에 관여하지 않는 카스파제(즉, 카스파제{{6)인 카스파제-1[13]에 크게 의존한다는 사실이 밝혀졌습니다. }}). 그 직후인 2001년에 이 PCD는 죽어가는 세포에 의한 전염증성 신호의 방출을 설명하기 위해 파이롭토시스(pyroptosis) 또는 "불타오르는 낙하"라는 신조어가 만들어졌습니다. Pyroptotic 세포는 염색질 응축 및 DNA 단편화와 같은 apoptotic 세포와 여러 특징을 공유하지만 손상되지 않은 핵, 기공 형성, 세포 팽창 및 삼투압 용해로 구별할 수 있습니다(표 1) [14]. 일반적으로, pyroptotic 세포 파열은 DAMP 또는 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)의 결합 후 기공 형성 GSDM 단백질의 카스파제 매개 활성화를 통해 달성됩니다 [15]. 이러한 동일한 카스파제는 또한 DAMP와 함께 방출될 때 염증 반응을 시작하거나 지속시키는 전염증성 사이토카인의 성숙에 직간접적으로 기여할 수 있습니다. 병원체 해결에서 중요한 보호 역할을 하지만, 파이롭토시스는 심혈관 질환[16], 신경퇴행성 질환[17] 및 HIV/AIDS[18]와 같은 여러 인간 질병의 합병증 요인으로 연루되어 있습니다. 당뇨병과 같은 대사 장애는 만성 염증과 인슐린 간섭 사이토카인의 생성을 통한 발열증에 의해 촉진될 수도 있습니다. 암에서 파이롭토시스의 역할은 양날인 것으로 보입니다. 파이롭토시스는 종양 퇴행을 빠르게 유도할 수 있고, 다른 한편으로는 종양 미세환경의 발달을 촉진할 수 있습니다. 따라서 암세포는 상황에 따라 진행을 지원하기 위해 파이롭토시스를 억제하거나 자극할 수 있습니다.
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파이롭토시스의 분자 메커니즘
미래에 증가할 가능성이 높으므로 현재까지 밝혀진 두 가지 주요 경로와 여러 가지 대체 경로가 있습니다(그림 1). 주요 경로에서 파이롭토시스는 GSDMD에 의해 유발되며 염증성 카스파제-1(정규 경로) 또는 카스파제-4/5(또는 마우스 카스파제-11)(비정규 경로)를 포함합니다. 대체 경로 중에서 가장 널리 알려진 것은 카스파제를 통한 GSDME 유발 파이롭토시스입니다. 구조적으로 GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDM D 및 GSDME는 모두 링커 영역으로 연결된 N 말단 기공 형성 도메인과 C 말단 조절 도메인으로 구성됩니다 [20]. 정상적인 조건에서 링커 영역은 C 말단 도메인이 N 말단 도메인 위로 접히도록 하고 기능적으로 치명적인 활성을 억제합니다. 그러나 카스파제 또는 그랜자임에 의한 링커 부위의 절단은 이러한 자동 억제 구조를 포기하고 N 말단 도메인 단편이 혈장 및 미토콘드리아 막으로 전위되도록 합니다. 일단 결합되면 N 말단 도메인은 인터루킨(IL)- 1 및 IL-18과 같은 염증 유발 물질의 분비를 촉진하고 삼투압 장벽을 통해 세포 용해를 일으키는 배럴 막 관통 공극을 올리고머화하고 형성합니다. 혼란 [21]. 다음 섹션에서는 발열증을 유발하는 각 경로에 관련된 단계를 요약합니다.
표준 염증복합체 경로
발열증에 대한 표준 염증복합체 경로에서 패턴 인식 수용체(PRR)에 의한 DAMP(예: 피브리노겐, 열충격 단백질, DNA) 및/또는 PAMP(예: 플라젤린, 글리칸, 지질다당류(LPS))를 인식하면 다음이 활성화됩니다. inflammasome이라고 불리는 각각의 세포질 신호 전달 복합체는 일반적으로 센서 단백질, 어댑터 및 효과기 caspase로 구성됩니다 [22]. NOD 유사 수용체(NLR) 및 유료 유사 수용체(TLR)와 같은 다양한 PRR이 이 과정에 관여하지만 이들 중 일부만이 염증복합체를 직접 조립하고 시스테인 프로테아제 카스파제를 활성화할 수 있는 것으로 알려져 있습니다. {3}} [23]. 구체적으로, 이 하위 집합의 PRR/염증복합체 센서에는 NLR 계열 피린 도메인 함유(NLRP)1, NLRP3, NLRP4(흑색종 2(AIM2)에는 없음) 및 Pyrin이 포함됩니다. 활성화 후, 이들 센서의 대부분은 프로카스파제-1 모집 및 절단을 통해 카스파제-1를 활성화하는 CARD(ASC)를 포함하는 어댑터 단백질 세포사멸 관련 반점 유사 단백질과 상호작용합니다. GSDMD(GSDMD-N)의 치명적인 N 말단 도메인을 해제하고 활성화하는 것 외에도 카스파제-1는 또한 pro-IL-1 및 pro-IL-18을 IL{{22 }} 및 IL-18은 GSDM DN에 의해 형성된 괴사성 막 기공을 통해 방출됩니다[24].
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비표준 염증복합체 경로
표준 염증복합 경로와 달리 비정규 염증복합 경로는 카스파제-1와 독립적이며 대신 인간의 경우 카스파제-4 및 -5, 생쥐의 경우 카스파제-11에 의존합니다. [25]. 이러한 카스파제의 활성화는 LPS가 각각의 프로카스파제에 직접 결합함으로써 발생하며 염증복합체 센서의 필요성을 우회합니다. 그람 음성 박테리아에서 발생하는 LPS의 세포질 전달은 감염이나 막 소포를 통해 발생할 수 있습니다. 이러한 카스파제는 IL-1 및 IL-18를 직접적으로 활성화하지 않지만 GSDMD 절단을 통해 발열증을 유발하면 칼륨 이온이 유출되어 NLRP3 인플라마솜을 활성화하고 카스파제의 작용을 상향 조절합니다.{{11} } [26].
그림 1 pyroptosis 신호 전달 경로의 도식. 파이롭토시스에 대한 표준 염증복합 경로는 다양한 자극에 의해 유도되어 카스파제-1 활성화를 초래하는 반면, 비정규 경로는 LPS에 의해 유도되어 카스파제-4/5 활성화를 초래합니다. 활성화된 카스파제-1와 카스파제-4/5는 모두 링커 영역에서 자동 억제된 GSDMD를 절단하여 억제자 C 말단 도메인(GSDMD-C)에서 GSDMD의 N 말단 도메인(GSDMD-N)을 분리합니다. . 그런 다음 GSDMD-N은 원형질막으로 이동하여 올리고머화 및 기공 형성을 거쳐 삼투압이 증가하고 결국 세포 용해가 발생합니다. 기공 형성은 또한 카스파제-1에 의한 활성화 후 세포 내 내용물과 염증성 사이토카인 IL-18 및 IL-1의 방출을 촉진합니다. 대체 경로를 통해 GSDMD는 GSDME와 유사하게 카스파제-8에 의해 절단될 수도 있으며, 이는 추가로 카스파제-3 및 그랜자임 B에 의해 절단될 수 있습니다. 게다가, GSDMD-N 및 GSDMB-N도 각각 활성화될 수 있습니다. NLRP3 또는 카스파제-4. 다른 대체 경로에서 GSDMB는 카스파제-1 또는 그랜자임 A에 의해 절단되는 반면, GSDMC는 카스파제-8에 의해 절단되고 저산소증 하에서 프로그래밍된 사멸 리간드 1과의 pSTAT3 상호작용을 통해 전사적으로 상향조절됩니다. GSDMA의 메커니즘 매개성 파이롭토시스는 아직 밝혀지지 않았습니다. 흑색종 2에는 없는 AIM2; DAMP, 위험 관련 분자 패턴; FADD, Fas 관련 사망 도메인 단백질; GSDMA/B/C/D/E, 가스트린 A/B/C/D/E; IL, 인터루킨; LPS, 지질다당류; NLRP1/3/4, NLR 계열 피린 도메인 함유 1/3/4; PAMP, 병원체 관련 분자 패턴; RIPK1, 수용체 상호작용 세린/트레오닌-단백질 키나제 1; pSTAT3, 인산 신호 변환기 및 전사 활성화 인자 3; TAK1(MAP 3 K7로도 알려짐), 형질전환 성장 인자 베타 활성화 키나제 1
대체 경로
화학요법 또는 표적 암 치료와 같은 특정 상황에서 세포사멸에서 파이롭토시스까지의 경로가 카스파제를 통해 유도될 수 있다는 것이 밝혀졌습니다{0}}[5]. 주로 세포사멸 실행 및 형태학적 변화와 연관되어 있지만, 카스파제-3는 GSDME의 절단을 통해 파이롭토시스를 중재할 수 있으며, 이는 유사하게 GSDME-N 기공 형성 및 막 투과성을 유도합니다. GSDME 수준이 높으면 caspase{4}} 활성화 후 파이롭토시스가 빠르게 촉발되지만, GSDME 수준이 낮으면 대신 세포사멸이 촉발됩니다[5]. 파이롭토시스에 관여하는 대부분의 프로테아제가 각각의 GSDM 단백질이 없을 때 세포사멸을 매개할 수도 있다는 점을 고려하면[27, 28], 파이롭토시스와 세포사멸 사이의 균형은 GSDM 단백질 수준에 크게 의존한다는 것을 암시합니다. 그러나 이 개념은 발열증에서 GSDME의 역할에 도전하는 연구와 모순되기 때문에 추가 증거가 필요합니다 [29, 30]. 여러 가지 다른 대체 파이롭토시스 경로도 보고되었으며 간단히 말해서 카스파제-8[31]에 의한 GSDMD 절단, 카스파제-8[32] 또는 그랜자임 B(GzmB)[33]에 의한 GSDME 절단을 포함합니다. 카스파제-1 [34] 또는 그랜자임 A(GzmA) [35]에 의한 GSDMB 절단, 카스파제- 8에 의한 GSDMC 절단 및 저산소증 활성화 프로그램 사망 리간드 1(PD-L1) 및 pSTAT3에 의한 전사 상향 조절 [36], 알려지지 않은 메커니즘을 통한 GSDMA 기공 형성 [37].
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파이롭토시스(Pyroptosis)와 암의 구성성분
암에서 파이롭토시스의 모호한 역할은 상황에 따라 다르며 세포 유형, 유전학 및 파이롭토시스 유도 기간에 따라 달라지는 것으로 보입니다. 비정상적인 발현 및 장기간의 활동에 따라 GSDM, 염증복합체 및/또는 전염증성 사이토카인은 면역억제 세포를 유도하고, 상피에서 중간엽으로의 전환을 촉진하고, 세포외 기질 재형성을 위한 기질 금속단백분해효소를 상향 조절함으로써 종양 병리학에 기여할 수 있습니다. 최근 파이롭토시스는 고이동성 그룹 상자 단백질 1(HMGB1) 방출을 통해 증식하는 세포 핵 항원의 발현을 증가시킴으로써 대장암(CRC)에서 종양 진행을 촉진할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다[39]. 누드 마우스의 MDA-MB-231 이종이식편의 저산소 영역에서 PD-L1- 매개 세포사멸에서 파이롭토시스 전환이 만성 종양 괴사를 촉진하는 것으로 보고되었으며[36], 이는 종양 성장을 촉진할 수 있습니다. 그리고 항종양 면역을 방해한다[40]. 그러나 이러한 효과를 병치시키면 파이롭토시스는 종양 억제 및 실행을 시작할 수도 있습니다 [5, 33, 41-43]. 예를 들어 간세포 암종(HCC) 세포에서 NLRP3 인플라마솜 활성화를 통한 발열증 유도는 마우스 이종이식 모델에서 시험관 내 전이 가능성과 생체 내 종양 성장을 크게 방해했습니다[44]. 파이롭토시스 억제가 HCC 세포에서 선택적 이점을 부여한다는 생각은 카스파제-1 mRNA 및 단백질 수준이 인간 간세포암 조직 및 세포주에서 적극적으로 하향조절된다는 관찰에 의해 더욱 뒷받침됩니다[45].
파이롭토시스의 이중 역할을 고려할 때, 그 분자 구성요소는 예상한 대로 다양한 암에 걸쳐 비정상적이고 차등적으로 발현됩니다(표 2). 예를 들어, GSDM은 유방암, 위암, 자궁경부암, 폐암 등에서 규제가 완화되었으며 종양 유전자 또는 종양 억제 인자로 작용하면서 증식, 전이, 치료 저항성 및 항종양 면역을 제어하는 것으로 나타났습니다[65, 66] . 위암(GC)에서 GSDMD 발현은 현저하게 감소했고 아마도 S/G2 세포 전이를 가속화함으로써 시험관 내 및 생체 내 모두에서 종양 증식이 강화되었습니다 [57]. 반대로, GSDMD 단백질 수준은 인접한 대조군에 비해 비소세포폐암(NSCLC)에서 현저히 증가했으며 더 큰 종양 크기, 더 진행된 종양 결절 전이 단계 및 폐 선암종(LUAD)에서는 더 나쁜 예후와 관련이 있었습니다. ]. 더욱이, NSCLC 세포의 GSDMD 녹다운은 세포사멸 유도 및 EGFR/Akt 신호전달 억제를 통해 세포의 증식을 약화시켰습니다. GSDMD와 유사하게 GSDME 발현은 GC뿐만 아니라 유방암과 CRC에서도 감소했습니다 [47, 59, 67]. 특히 CRC에서 GSDME 녹다운은 세포 침입성과 콜로니 수를 증가시키는 반면, GSDME 과발현은 세포 성장과 콜로니 형성을 감소시켰습니다. 원발성 GC의 수술 표본을 검사할 때 GSDMC 발현은 특정 경우에만 나타났지만 대조적으로 CRC에서는 상향 조절되어 시험관 내에서 발암 및 증식을 촉진하고 생체 내에서 종양 성장을 촉진했습니다[50]. GSDMB의 수준이 높을수록 유방암 환자의 전이율이 높아지고 생존율이 낮아집니다 [46]. 다른 파이롭토시스 구성성분 중에서, AIM2 발현은 관찰된 대부분의 CRC 종양에서 현저하게 감소되거나 부재했으며 이는 불량한 환자 결과와 관련이 있었습니다[52]. 낮은 AIM2 수준은 또한 간세포암종에서 더욱 진행된 종양 진행과 상관관계가 있는 반면, AIM2 과발현은 세포 증식과 침윤을 약화시켰습니다[61]. NLRP1 수준은 CRC 종양 조직에서도 유사하게 감소했으며 전이 증가 및 생존율 저하와 관련이 있었습니다[54]. 그럼에도 불구하고, NLRP1은 종양 지원에도 관련되어 있습니다. 예를 들어 흑색종에서는 NLRP1이 후천적 약물 내성에 기여하는 것으로 밝혀졌고[62], 유방암에서는 원발 조직에서 과발현되어 림프절 전이와 관련이 있었습니다[49]. 생쥐에서 NLRP1은 또한 유방암 증식, 침윤, 전이 및 종양 형성을 촉진했습니다[49]. 계속해서, 카스파제-1 mRNA 수준은 환자의 유방암 조직에서 유의하게 감소했으며[48], 카스파제-1의 손실은 전립선[64] 및 CRC[53] 종양 발생과 관련이 있었습니다. 이러한 암에서 명백한 종양 억제 역할에도 불구하고, 카스파제-1 발현은 인간 신경교종 조직에서 현저하게 증가했으며, 파이롭토시스 조절 및 국소 종양에 대한 후속 기여를 통해 신경교종 세포 증식 및 이동에 중요한 역할을 하는 것으로 제안되었습니다. 미세 환경 [60].
말할 필요도 없이, 발열증과 암 사이의 관계를 밝히려면 계속해서 광범위한 조사가 필요할 것입니다. 연구 전반에 걸쳐 합의가 부족하다는 점을 고려할 때 주목할만한 과제 중 하나는 각 파이롭토시스 분자 구성 요소의 종양 관련 역할과 조절을 식별하고 함께 연결하는 것입니다. 파이롭토시스를 유발하는 여러 경로와 여러 구성 요소가 겹치는 경우, 각 구성 요소의 개별 효과보다는 각 경로의 전체 종양 특이적 효과를 특성화하는 것이 종양의 파이롭토시스 조절을 이해 및/또는 예측하는 데 더 효과적인 전략일 수 있음을 암시합니다. 그럼에도 불구하고, 새로운 파이롭토시스 경로가 여전히 발견되고 있기 때문에, 우리 지식의 격차로 인해 모든 개별 신호 전달 경로가 밝혀지고 그에 따라 현재 스키마 또는 새로운 스키마 내에서 구성될 때까지 더 큰 조절 주제를 파악하지 못할 수 있습니다.
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파이롭토시스와 항암 면역의 관계
적응성 면역 반응을 유도하는 세포 사멸의 능력은 면역원성 세포 사멸(ICD)로 알려져 있습니다. 특히, 죽어가는 암세포의 면역원성 잠재력은 각각 종양 관련 항원의 존재 및 내인성 DAMP의 방출과 같은 항원성 및 보조적 특징에 의해 정의됩니다[68, 69]. 근본적으로 면역 관용 과정인 세포사멸과 달리, 파이롭토시스는 강력한 염증 반응을 유도하는 분자 메커니즘을 보유하고 있으며 어떤 경우에는 ICD의 한 형태로 제안됩니다[33]. 파이롭토시스와 항암 면역 사이의 연관성은 아직 명확하지 않지만, 점점 더 많은 연구에서 파이롭토시스 매개 종양 제거가 면역 활성화 및 기능의 증폭을 통해 달성된다는 사실이 입증되고 있습니다. 더욱이, 종양 세포 파이롭토시스는 다양한 스트레스 요인과 세포사멸-파이롭토시스 스위치를 통해 자발적으로 촉발되는 것 외에도 특정 면역 세포에 의해 직접적으로 유도될 수 있으며, 이는 파이롭토시스가 항종양 면역의 양성 피드백 루프에 참여할 수 있음을 시사합니다. 다음 섹션에서는 관련된 GSDM 단백질에 따라 항암 면역에 파이롭토시스를 암시하는 가장 최근의 조사가 강조됩니다.
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지디엠에이(GSDMA)
금 나노입자(NP) 전달과 결합된 붕산염(Phe-BF3), Wang et al. GSDMA, Gsdma3의 마우스 이소형을 선택적으로 인간 HeLa(자궁경부), 마우스 EMT6(유방) 및 마우스 4 T1(유방) 암세포에 성공적으로 전달하여 세포에 따라 20~40%의 세포에서 발열증을 유발한다고 보고했습니다. 라인 [70]. 2주 성장 후 4개의 T1 또는 EMT6 세포가 피하 이식된 BALB/c 마우스에 이 전달 시스템을 적용했을 때 정맥 주사 또는 종양 내 주사를 통해 NP-Gsdma3 및 Phe-BF3를 3회 처리하면 종양이 현저하게 수축되었습니다. ; 25일 후에는 종양 부담이 미미했습니다. 이에 비해, NP-Gsdma3 또는 Phe-BF3를 단독으로 주입하거나 돌연변이 비기공 형성 NP-Gsdma3 및 Phe-BF3를 함께 주입한 경우에는 종양 수축이 관찰되지 않았으며, 이는 관찰된 항종양 효과에 Gsdma3 기능이 필요함을 시사합니다. . 흥미롭게도, NP-Gsdma3 및 Phe-BF3 처리된 BALB/c 마우스에서 4개의 T1 종양 세포 중 15% 미만의 열분해증이 전체 유방 종양 이식편을 제거하기에 충분하다는 것이 밝혀졌습니다. 이러한 종양 퇴행 효과는 성숙한 T 세포가 결여된 Nu/Nu 마우스에서는 나타나지 않았지만, 이는 Gsdma{31}}매개 파이롭토시스의 종양 제거 효과가 적어도 부분적으로 면역 체계에 의존한다는 것을 강력하게 나타냅니다. 따라서 BALB/c 마우스에서 CD{32}} T 세포 침윤의 증가와 CD{33}}FOXP3+ T 조절 세포의 감소는 4 T1 종양에서만 나타났습니다. NP-Gsdma3 및 Phe-BF3로 처리되었습니다. 또한, 이 치료 모델에서 CD4+ 및 CD8+ 세포 집단의 고갈은 종양 퇴행을 방지했으며, 이는 CTL과 CD4+ T 보조 세포가 열분해 유발 과정에서 필수적인 역할을 한다는 것을 암시합니다. 종양 제거. PBS 대조군 4 T1 종양과 비교했을 때, 추가 분석에서는 CD{46}}, CD8+, 자연 살해(NK) 및 M1 대식세포 세포 집단이 NP-Gsdma3 및 Phe-BF3 처리에서 증가한 것으로 나타났습니다. 종양의 경우 단핵구, 호중구, 골수 유래 억제 세포 및 M2 대식세포의 개체수가 감소했습니다. 증가된 IL-1 , IL-18 및 HMGB1 혈청 및 종양 수준 외에도 수많은 면역자극 및 항종양 효과기 유전자(예: Cd69, Gzma, Gzmb)가 상향조절되는 것으로 밝혀졌으며 다양한 면역억제 및 종양 BALB/c 마우스에서 NP-Gsdma3 및 Phe-BF3으로 처리한 4개의 T1 종양에서 유전자(예: Csf1, Vegfa, Cd274)가 하향조절되었습니다[70].
지디엠디(GSDMD)
Xi와 동료들은 세포독성 T 림프구(CTL)에 관심을 집중하면서 데이터를 사용하여 LUAD, 폐 편평 세포 암종(LUSC) 및 흑색종 종양 샘플의 CD8+ T 세포 마커와 관련된 CTL의 GSDM 유전자 발현을 조사했습니다. Cancer Genome Atlas(TCGA) [71]에서 발췌. 5개의 GSDM 유전자 구성원 중 GSDMD 발현만이 3개 종양 코호트 모두에서 CTL의 CD{2}} T 세포 마커 유전자(예: CD8A, CD8B, PRF1, GZMA, GZMB 및 IFNG)와 양의 상관관계를 나타냈습니다. GSDMD와 CTL의 CD8A, GZMB 및 IFNG 발현 사이의 긍정적인 상관관계는 다른 많은 종양 유형과 NSCLC 환자의 원발 종양 샘플 30개에서도 나타났으며, 이는 TCGA에서 나타난 연관성을 더욱 확증해 줍니다. 추가 연구에서는 OT-1 마우스의 활성화된 CTL에서 GSDMD의 발현이 naive T 림프구에 비해 상당히 증가한 것으로 나타났습니다. 마찬가지로, 인간 CD8+ T 세포는 활성화 후 GSDMD를 상향조절했으며, LUAD 및 LUSC 조직 샘플에서는 종양 침윤 림프구(TIL)에서 높은 수준의 GSDMD 단백질이 나타났습니다. OT-1 및 인간 활성화 CD8+ T 세포 모두에서 카스파제-11 또는 카스파제-4의 활성화가 각각 향상되었으며 짧은 헤어핀 RNA 약화된 GSDMD를 사용하여 이를 표적으로 삼았습니다. 분열. 활성화된 OT-1 T 세포를 난알부민 발현 루이스 폐암종(3LL-OVA) 세포와 공동 배양한 경우 GSDMD와 GzmB의 공동 위치화가 면역 시냅스 근처의 CTL에서 관찰되었습니다. 또한 3LL-OVA 세포에 대한 CTL 세포 독성은 GSDMD 녹다운 후에 감소했습니다. 인간 CTL 및 H1299 NSCLC 세포주를 사용하여 유사한 결과가 기록되었습니다[71]. CTL이 종양 세포를 죽이는 한 가지 중요한 방법은 세포독성 분자를 자신이 형성하는 면역 시냅스로 방출하는 것임을 고려하면 GSDMD와 GzmB를 이펙터 암 세포로 전달하는 것이 CTL 세포독성의 기본 메커니즘일 수 있다고 추측됩니다. 이 연구 [71].
지디엠비(GSDMB)
Xi와 동료들의 보고 직후, 그랜자임 방출을 통한 NK 및 CTL 유발 종양 세포 열분해의 메커니즘이 여러 연구에 의해 강화되었습니다[33, 35, 72]. 그러나 Xi 등과는 대조적으로, 예를 들어 Zhou 등은 그들이 조사한 세포주에서 GzmB 및 GSDMD가 아닌 GzmA 및 GSDMB가 관련되어 있음을 암시하여 그랜자임 및 GSDM에 대한 세포의 반응이 다음과 같다는 개념을 뒷받침했습니다. 상황에 따라 다르며 세포 유형에 따라 다릅니다 [35, 71]. 구체적으로, GSDM의 내인성 발현이 결여된 인간 배아 신장(HEK)- 293 T 세포에서 GSDMB의 강제 발현은 다른 GSDM 구성원 없이 공동 배양된 인간 NK에 의해 293 T 세포의 열분해 사멸을 부여하는 것으로 밝혀졌습니다.{{10 }}MI 세포[35]. 흥미롭게도, NK 세포에 의한 GSDMB 매개 사멸은 카스파제와 무관한 것으로 나타났는데, 이는 팬-카스파제 억제제를 사용한 치료가 효과가 없었기 때문입니다. 그러나 그랜자임 또는 NK 세포 탈과립 및 퍼포린의 억제는 NK 세포 유발 파이롭토시스뿐만 아니라 293 T 세포의 GSDMB 절단도 차단했습니다. HEK-293F 세포에 있는 5개의 인간 그랜자임 중에서 GzmA만이 NK 세포 사멸 분석에서 볼 수 있는 것과 유사한 패턴으로 GSDMB를 빠르게 절단하는 것으로 밝혀졌습니다. GzmA가 GSDMB 재구성 293 T 세포에 전기천공될 때 광범위한 GSDMB 절단 및 파이롭토시스 살해가 발생했습니다. 그러나 프로테아제가 결핍된 GzmA S212A 돌연변이가 전기천공되거나 절단 불가능한 GSDMB K244A 돌연변이 또는 K229A/K244A 이중 돌연변이가 발현되면 파이롭토시스 유도가 크게 감소했습니다. 유사하게, GSDMB의 GzmA 매개 절단은 293 T 세포의 NK 세포 파이롭토시스 사멸을 위한 생리적 조건 하에서 필요했으며, GSDMB 돌연변이 발현과 같은 절단에 대한 모든 중단은 293 T 세포가 파이롭토시스 저항성을 가리켰습니다. GSDMB, 특히 OE19(식도암종), SW837(CRC) 및 SKCO1(CRC)을 내인성으로 발현하는 인간 암 세포주에서 전기천공법이나 퍼포린을 통한 GzmA 전달이 GSDMB 매개 파이롭토시스를 유도하기에 충분하다는 것이 추가로 나타났습니다[35].
특히, OE33(식도암종 세포) 및 HCC1954(유방암 세포)와 같이 감지할 수 없는 GSDMB 수준을 갖는 다른 암 세포주는 인터페론-감마와 같은 활성화된 세포독성 림프구에 의해 일반적으로 방출되는 사이토카인에 대한 노출을 통해 전사적으로 유도되어 GSDMB 발현을 증가시킬 수 있습니다. (IFN-) 및 종양괴사인자-알파(TNF-)[35]. 차례로, IFN-프라이밍은 이러한 효과가 궁극적으로 GzmA에 의존하기는 하지만 다수의 이러한 세포주에서 발열성 세포 사멸을 크게 향상시켰습니다. NK-92MI 세포와의 배양과 유사하게, CD19 및 GSDMB를 발현하는 293개의 T 세포는 인간 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR) -T 세포와의 배양에 반응하여 GSDMB 절단 및 파이롭토시스를 겪는 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 이러한 절단 및 파이롭토시스 유도는 절단 불가능한 버전의 GSDMB가 293 T 세포에서 발현되거나 GZMA가 CAR-T 세포에서 녹다운될 때 발생하지 않았습니다. 앞으로 그룹은 GSDMB가 생쥐에서 오솔로그를 보유하지 않지만 OT{17}} 형질전환 생쥐에서 생성된 CTL이 마우스 GzmA(mGzmA)를 사용하여 인간 GSDMB를 절단하고 인간 GSDMB를 발현하는 마우스 MC38 CRC 세포에서 발열증을 유도할 수 있음을 입증했습니다. 이 지식을 생체 내 모델에 적용한 결과, 연구진은 인간 GSDMB가 세포에서 재구성되는지 여부에 관계없이 BALB/c 마우스에서 이식된 마우스 CT26 CRC 세포의 성장에 뚜렷한 차이가 없음을 발견했습니다. 이후 모델에서 CTL에 의한 CT26 종양 세포의 인식은 프로그램된 세포 사멸 단백질 1(PD-1)-프로그램된 사멸 리간드 1(PD-L1) 상호 작용에 의해 방해되었을 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. mGzmA의 표적 CT26 세포로의 CTL 전달을 방지하고 CT26 세포 발열증을 유도합니다. 놀랍게도, PD-1 항체 주입을 통해 모델에서 PD{29}}PD-L1 결합을 차단함으로써 해당 그룹은 대조군 CT26 종양의 성장을 약간 감소시킬 수 있었고 인간 GSDMB-L1의 성장을 거의 완전히 억제할 수 있었습니다. CT26 종양을 발현합니다. PD{38}} 항체 조건 하에서 GzmA 내성 이중 돌연변이 형태의 GSDMB를 발현하는 CT26 종양에서도 종양 성장의 부분적인 억제가 나타났지만 이는 대조군 종양의 수준에 가까운 수준이었습니다. 이 그룹은 또한 C57BL/6 마우스에서 보다 공격적인 B{39}}F10 흑색종 종양 모델을 사용하여 유사한 결과를 보고했습니다[35]. 종합하면, 이러한 발견은 GSDMB 매개 파이롭토시스가 GzmA의 하류에서 작용할 뿐만 아니라 세포독성 림프구가 GzmA를 GSDMB 발현 암세포에 전달하여 항종양 면역을 촉진할 수 있음을 입증했습니다.
(주)지디엠
Zhang et al. 또한 세포독성 림프구에 의한 파이롭토시스 유도와 동일한 메커니즘을 보고했지만 GSDME와 GzmB의 관련성을 지적했습니다[33]. 이러한 발견으로 이어지며, 면역 능력이 있는 BALB/c 마우스에 이식된 쥐 4T1E 유방암 세포에서 마우스 GSDME(mGSDME)를 이소적으로 발현하면 4T1E 종양 성장을 유의하게 억제하고 NK 세포 및 종양 관련 대식세포의 침윤이 증가한다는 것이 입증되었습니다. (TAM) [33]. 또한, 이들 종양에서 NK 세포 및 GzmB 및 퍼포린의 CD8+ TIL 발현이 증가했을 뿐만 아니라 포르볼 12- 미리스테이트에 의해 자극될 때 IFN- 및 TNF의 CD8+ TIL 생성이 증가했습니다. {11}}아세테이트 및 이오노마이신. 반대로, 4T1E 세포에서 mGSDME의 비기능적이거나 절단 불가능한 버전의 발현은 이러한 효과를 크게 완화한 반면, EMT6 종양의 mGSDME 녹아웃은 반대 효과를 나타냈습니다. 향상된 녹색 형광 단백질(eGFP)을 발현하는 4T1E 종양 세포를 이들 마우스에 이식한 경우, 4T1E 세포가 mGSDME를 과발현할 때 eGFP 양성 CD{20}} TIL의 수가 현저히 더 높은 것으로 나타났습니다. mGSDME 과발현 종양의 eGFP 양성 TIL은 또한 GFP 염색에 이차적인 퍼포린 발현 및 사이토카인 생산이 더 높았습니다. 대조군과 비교하여 이들 종양에서 eGFP 양성 TAM이 두 배로 증가한 것은 더 큰 종양 세포 식균 작용을 강력히 나타냈으며, 이는 항종양 적응 면역을 촉진하는 데 도움이 되었을 수 있습니다. GSDME 매개 종양 억제와 면역 반응 사이의 연관성을 조사하기 위해 성숙한 림프구가 결여된 NSG 마우스와 퍼포린이 결핍된 BALB/c 마우스를 그룹에서 별도로 사용하여 GSDME의 항종양 효과가 림프구 및 퍼포린 둘 다라는 사실을 밝혔습니다. 의존적이며 NK 및 CD{30}} T 세포의 관여와 관련이 있습니다. 추가 조사를 통해 인간 NK 세포주 YT가 GSDME 발현 HeLa 세포에서 파이롭토시스를 활성화할 수 있는 것으로 나타났으며 인간 신경모세포종 SH-SY5Y 세포주를 사용한 실험에서 이러한 유도는 GSDME를 절단할 뿐만 아니라 GzmB를 통해 달성되었다고 추측됩니다. caspase-3와 동일한 사이트이지만 caspase-3를 간접적으로 활성화합니다. 백신/챌린지 실험은 또한 파이롭토시스가 ICD의 한 형태라는 것을 강력하게 나타냈으며, 이는 mGSDME 과발현 세포를 사용한 초기 실험에서 관찰된 침투 증가 및 면역 세포 기능 강화와 일치합니다[33].
이러한 발견은 CAR-T 세포가 퍼포린 및 GzmB 방출을 통해 B 백혈병 및 고형 종양 세포에서 GSDME 매개 종양 세포 발열증을 유도할 수 있음을 시사한 Liu 등의 연구 결과와 일치합니다[72]. GzmB는 마찬가지로 Luc-Raji 및 NALM- 6 세포에서 GSDMB를 빠르게 절단하고 카스파제-3를 활성화하는 것으로 나타났습니다. 그러나 GzmB의 방출 및 마우스 B16 흑색종 세포 발열증을 유도할 가능성은 CAR-T에 의존하는 것으로 제안되었습니다. 세포 종양 항원 친화도 및 공동 신호 전달 도메인 또는 방출 시의 양. 공동 배양된 CD19-CAR-T 세포 및 암 세포(NALM-6, Raji 또는 원발성 B 백혈병 세포)의 상등액으로 인간 유래 대식세포를 처리하면 카스파제의 대식세포 활성화가 촉진됩니다.{{14} }, GSDMD의 분할, IL-6 및 IL-1의 출시. 그러나 이러한 관찰은 공동 배양된 암세포에 GSDME가 결핍되거나 카스파제-1, GSDMD 또는 NLRP3의 대식세포가 결핍된 경우에는 나타나지 않았습니다. 또한 공동배양된 파이롭토시스 상청액의 ATP 및 HMGB1이 각각 대식세포 IL{21}} 분비 및 IL{22}} 상향조절을 촉진하는데 충분하다는 것이 밝혀졌습니다. 대체로 이러한 발견은 백혈병 CAR-T 세포 유발 사이토카인 방출 증후군(CRS) 마우스 모델(중증 복합 면역결핍 베이지 마우스에서 Raji 또는 NALM{25}} 세포 사용)에서 볼 수 있는 결과를 암시하며, 이는 CAR-T가 세포 치료는 GSDME 촉진 파이롭토시스를 통해 CRS를 유도했습니다. 이러한 개념은 CD{28}}CAR T 세포 치료 전 환자의 원발성 B 백혈병 세포를 분석한 결과 GSDME 수준의 증가가 더 심각한 CRS와 연관되어 있음을 보여줌으로써 더욱 뒷받침되었습니다[72].
별도로, 별도의 연구에서 GSDME 및 카스파제-3를 통한 흑색종 세포의 치료 유발 발열증은 그에 따라 HMGB1 방출을 촉진하고 종양 관련 T 세포 및 활성화된 수지상 세포의 침윤과 직접적으로 연관되어 있음을 언급할 가치가 있습니다. [73]. 따라서 그룹은 HMGB1과 같은 DAMP가 수지상 세포를 활성화하여 T 세포 증식과 성숙을 유도하고 항종양 면역 반응에 기여할 수 있다고 제안했습니다.
cistanche tubeulosa - 면역 체계를 향상시킵니다.
항암 치료에서 파이롭토시스에 대한 전망
최근 몇 년 동안 다양한 표적화 및 전달 방법을 통해 항종양 면역에 관여하기 위해 파이롭토시스를 활용하는 것의 타당성과 치료 잠재력을 설명하는 연구가 점점 늘어나고 있습니다(그림 2). 예를 들어, 종양 세포 유래 미세입자(TMP)를 사용하는 경우 Gao et al. 메토트렉세이트를 담관암종(CCA) 세포에 전달하여 GSDME 매개 파이롭토시스를 유도하여 환자 유래 대식세포를 활성화하고 약물 유도 종양 파괴를 위해 종양 부위로 호중구를 모집합니다[74]. 더욱이, 이 메토트렉세이트-TMP 전달 시스템을 간외 CCA 환자의 담관 내강에 주입했을 때, 환자의 25%에서 호중구 활성화 및 담도 폐쇄의 해소가 관찰되었습니다[74]. GSDME 매개 파이롭토시스는 또한 BRAF와 MEK 억제제의 조합을 통해 흑색종에서 촉진되어 면역 세포 침윤/활성화 및 흑색종 퇴행을 일으키는 것으로 밝혀졌습니다[73]. 또 다른 전략으로는 제2형 당뇨병 치료에 가장 흔히 사용되는 약물인 메트포르민을 사용하여 카스파제를 통해 파이롭토시스를 간접적으로 활성화함으로써 암세포 증식을 억제했습니다-3 [75]. 구체적으로, 메트포르민은 미토콘드리아 기능 장애에 기여하고 AMPK/SIRT1/NF-κB 경로를 활성화하여 Bax 축적 및 시토크롬 c 방출을 촉진하고, 이는 결국 카스파제{15}} 활성화 및 GSDME 절단을 유도했습니다. KRAS-, EGFR- 또는 ALK-돌연변이 폐암을 표적으로 하는 다양한 소분자 억제제도 미토콘드리아 내재적 세포사멸 경로 활성화 후 GSDME의 카스파제{21}} 매개 절단을 통해 발열성 사망을 유도하는 것으로 밝혀졌습니다[43]. 그룹의 발견은 이들 두 가지 PCD 경로가 서로를 조절하고 파이롭토시스가 항암 표적 치료법의 효능을 증가시키는 데 사용될 수 있지만 이 효과는 세포사멸 기능이 손상되지 않은 경우 감소한다는 것을 시사했습니다[43]. 유방암 세포에서 RIG- 1 작용제로 치료하면 외인성 세포사멸 경로와 파이롭토시스가 유발되어 STAT1과 NF-κB가 활성화되고 림프구 모집 케모카인이 상향 조절됩니다. 따라서, 유방암 전이 및 종양 성장의 감소는 마우스에서 RIG{30}} 활성화 후 종양 림프구의 증가를 동반했습니다[76]. 세포사멸에서 파이롭토시스로의 전환이 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 최근 합성된 NF-κB 억제제인 13d가 G2/M 단계에서 암세포를 정지시키고 이 전환을 촉진하는 것으로 밝혀졌습니다[77]. 13d를 사용한 치료는 또한 L61H10과 유사하게 낮은 독성을 나타내면서 생체 내에서 강력한 항종양 효과를 나타냈습니다[77]. 이는 또한 NF-κB 억제를 통해 세포사멸에서 파이롭토시스로의 전환을 유도하는 것으로 보고된 또 다른 화합물입니다[78].
파이롭토시스 기반 항암 전략을 개발하는 데 있어 주목할만한 장애물 중 하나는 많은 암이 GSDM 단백질의 발현을 크게 하향 조절하거나 돌연변이된 비기능적 형태의 GSDM 단백질을 발현한다는 사실입니다[33]. 다행스럽게도 이 딜레마는 후성유전학적 표적화를 통해 문제에 접근한 Fan et al.과 같이 영리한 솔루션을 개발하기 시작한 많은 연구자들의 관심을 사로잡았습니다[79]. 카스파제-3를 활성화하는 화학요법 약물을 운반하는 나노리포솜과 함께 데시타빈을 사용하여 GSDME를 탈메틸화함으로써 그룹은 종양 세포에서 GSDME 침묵을 효과적으로 역전시키고 파이롭토시스를 유도했습니다. 종양 성장, 전이 및 재발을 억제하는 것 외에도 이 요법은 또한 파이롭토시스 유발 사이토카인 방출을 통해 면역 반응을 자극했습니다[79]. Zhang et al.에 의해 평가된 암 환자 관련 GSDME 돌연변이의 91%를 고려하면. 그러나 후생적 표적화는 특정 환자에서 발열증을 유발하는 효과적인 방법이 아닐 수 있음을 암시합니다. 나노기술을 통해 기능성 GSDM 단백질을 암세포에 직접 전달하는 것은 이러한 딜레마를 피할 수 있는 안정적이고 효과적인 방법을 제공할 수 있습니다. 거의 모든 항암 면역치료 전략이 직면한 또 다른 주요 장애물은 PD-1와 같은 억제 수용체를 통한 면역억제 종양 미세환경에서 비롯되는 조절 장애입니다. 이를 해결하기 위해 Lu et al. 억제성 PD-1 신호를 활성화 신호로 변환하는 키메라 보조자극 전환 수용체(CAR)를 포함하는 조작된 NK92 세포는 H1299 폐암 세포에 대한 세포의 항종양 활성을 효과적으로 향상시킵니다[80]. 시험관 내에서 CR NK92 세포는 GSDME 매개 파이롭토시스를 통해 H1299 세포를 빠르게 죽였고 생체 내에서는 종양 성장을 크게 억제했습니다[80]. Liu와 동료들의 CAR-T 세포 유발 발열증에 대한 관찰과 함께 볼 때, CAR 기반 치료법에 대한 향후 탐구는 비록 어렵지만 특히 가치가 있을 것으로 보입니다. 더욱이, 파이롭토시스 유도가 PD{24}} 억제제와 시너지 효과를 발휘하여 '차가운' 종양을 '뜨거운' 상태로 만든다는 흥미롭고 증가하는 보고는 우리가 파이롭토시스의 조합적 잠재력을 이제 막 이해하기 시작했음을 시사합니다(그림 2) [35 , 70].
그림 2 Pyroptosis는 항암 면역을 가열합니다. '콜드 종양': 종양 세포는 면역 억제 세포를 모집하고, 면역 체크포인트 단백질을 증가시키고, 항원 제시를 방해하고, 면역 억제 인자를 방출함으로써 면역 관용 미세 환경을 만들고 면역 탐지 및 살해를 피합니다. '온난화 종양': 면역 침묵 상태에서 종양 세포 발열증 및 "열" 종양을 유도하기 위해 다양한 전략이 사용됩니다. '따뜻한 종양': 발열성 종양 세포는 면역 세포 활성화 및 모집을 촉진하는 염증성 사이토카인과 면역원성 물질을 방출합니다. '뜨거운 종양': 침윤된 면역 세포가 종양 세포를 인식하고 죽이는데, 이러한 살해는 종양 특이적 면역을 강화하는 양성 피드백 루프에 참여할 수 있습니다. 종양 제거는 조합 치료 전략을 통해 더욱 증가될 수 있습니다. CAR-T, 키메라 항원 수용체 T 세포; CR-NK, 키메라 보조자극 전환 수용체 자연 살해 세포; DC, 수지상 세포; GSDM, 가스트린 단백질; HMGB1, 고이동성 그룹 박스 단백질 1; IFN-, 인터페론-감마; IL, 인터루킨; 골수 유래 억제 세포인 MDSC; MHC, 주요 조직 적합성 복합체; NK, 자연 살해 세포; NP, 나노입자; PD-L1, 프로그래밍된 사멸 리간드 1; PD-1, 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1; TNF-, 종양 괴사 인자-알파; Treg, 조절 T 세포
결론 및 향후 전망
염증성 세포 사멸 모드로서, 파이롭토시스는 항종양 면역 반응을 활성화시켜 종양 억제에 중요한 역할을 합니다. 어떤 경우에는 파이롭토시스 유도만으로도 종양 성장을 방해하기에 충분할 수 있다는 것이 암시되지만, 그 효과 및 관련 부작용(예: CAR-T 세포 치료의 CRS)의 다양성은 임상적 사용이 다음과 같은 경우에 가장 효과적일 가능성이 있음을 암시합니다. 다른 항암 치료법과 병용하여 사용되며, 환자 개개인과 암에 맞게 맞춤화됩니다. 파이롭토시스의 치료적 사용이 직면한 가장 큰 과제 중 하나는 다양한 암뿐만 아니라 암 내에서도 파이롭토시스 관련 구성 요소의 발현과 기능이 불규칙하다는 것입니다. 그럼에도 불구하고, 정밀하고 개인화된 의학과 함께 분자, 유전 및 후생유전학적 표적화/전달 시스템의 발전은 우리가 이러한 강력한 메커니즘을 암에 대항하는 무기로 활용하는 데 필요한 도구와 지식을 곧 보유하게 될 것이라는 희망을 제공합니다.
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