신장 대사 및 고혈압
Mar 26, 2022
고혈압은 전 세계적으로 질병 부담의 주요 위험 요소입니다. 그만큼신장, 비 대사율이 높은 동맥혈압의 장기적인 조절에 필수적인 역할을 합니다. 이 검토에서 우리는 새로운 역할에 대해 논의합니다.신장고혈압 발병의 신진 대사.신장에너지 및 기질 대사는 몇 가지 중요하고 경우에 따라 고유한 기능을 특징으로 합니다. 최근의 발전은신장신진대사는 유전적 이상으로 인해 발생하거나 초기에 환경적 스트레스 요인에 대한 생리학적 반응으로 작용하여 관상 수송을 지원하며, 이는 궁극적으로 조절 경로에 영향을 미치고 고혈압 발병에 기여하는 바람직하지 않은 세포 및 병태생리학적 결과를 초래할 수 있습니다. 고혈압은 여러 예방 및 치료 접근법이 있음에도 불구하고 전 세계적으로 질병 부담의 주요 위험 요소입니다. 고혈압은 뇌졸중, 심장병, 만성 질환의 위험을 상당히 증가시킵니다.신장병, 인지 쇠퇴23. 대부분의 고혈압 환자는 치료법이 없기 때문에 항고혈압제를 지속적으로 복용해야 합니다. 수백만 명의 환자가 3가지 이상의 항고혈압제를 복용하고 있음에도 불구하고 고혈압을 유지하고 있습니다4. 수많은 유전, 후성 유전, 생활 방식 및 환경 요인이 고혈압 발병에 기여할 수 있습니다. 혈압 조절의 기본이 되는 생리학적 및 분자적 메커니즘을 이해하고 정확한 예방 및 치료를 위해 고혈압 환자를 하위 그룹으로 분류하는 이러한 메커니즘 이해를 활용하는 것은 의료 및 생물 의학 연구에서 중요한 도전과제입니다.
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심박출량과 총 말초혈관 저항은 전신 혈압을 결정합니다. 신장, 저항 세동맥, 중추 신경계 및 면역계를 포함한 여러 기관 및 조직은 심박출량 또는 혈관 저항을 조절하여 혈압 조절에 기여합니다. 신장은 체액과 나트륨의 신장 세뇨관 수송을 직접적으로 변경하거나 간접적으로 변경함으로써 체액량과 혈관 저항을 조절할 수 있습니다.신장혈역학 또는 내분비 인자,5. 멘델식 형태의 인간 혈압 이상에 대해 확인된 거의 모든 원인 유전자는 다음과 같습니다.신장 기능78 및 대부분의 일반적으로 사용되는 고혈압 동물 모델이 존재합니다.신장이상9.필수 연료 공급 및 하우스키핑 기능 외에도 중간 대사는 대사 경로 및 중간 생성물이 세포의 유전자 발현, 신호 전달 및 기타 조절 경로에 영향을 미치는 조절 역할에 대해 점점 더 인식되고 있습니다. 중간 대사의 변화는 암과 심장병을 포함한 다양한 상태의 발병과 관련이 있습니다. 신장에서 중간 대사 및 미토콘드리아 기능과 같은 관련 세포 기능은 급성 질환의 발달에 필수적인 역할을 합니다.신장 손상및 만성 신장 질환3,I 대부분의 에너지는신장혈압의 장기간 조절에 필수적인 신세뇨관 수송을 지원하는 데 사용됩니다. 변경 사항신장에너지 및 기질 대사는 아데노신 삼인산(ATP) 가용성 및 조절 기능을 가진 다른 대사 중간체의 수준을 변경하여 세뇨관 수송에 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 신장 에너지와 기질 대사는 혈압 조절과 고혈압 발병에 중요할 수 있습니다. 더욱이, 에너지 및 기질 대사는 고혈압 예방 또는 치료를 위한 새로운 중재적 표적을 제공할 수 있습니다. 이 리뷰에서 우리는 신장 대사 및 세뇨관 수송과의 연관성에 대한 간략한 개요를 제공하고 조사한 인간 및 동물 모델에 대한 연구를 요약합니다.신장혈압 조절 및 고혈압에서의 에너지 및 기질 대사, 이 흥미진진한 연구 분야의 도전과 기회에 대해 설명합니다.
신진대사의 구조와 기능신장고도로 세분화되어 있습니다. 의 기본 기능 단위신장네프론이다. 인간의 신장에 있는 네프론의 수는 평균 100만 개입니다. 각 네프론은 사구체와 근위 세뇨관, 헨레 고리, 원위 세뇨관에 직렬로 연결된 보우만 캡슐로 구성되며 여러 네프론은 공유 집합관으로 배출됩니다. 다양한 기질이 신장에서 연료로 사용될 수 있습니다. 신장 기질 대사와 관련된 주요 생화학적 경로는 그림 1A에 요약되어 있습니다. 그림 1A에 표시된 여러 대사 경로는 승인되거나 연구 중인 약물의 표적입니다. 이러한 약물과 이들이 표적으로 하는 경로의 대표적인 예가 그림 1B에 나와 있습니다. 신장 대사는 몇 가지 중요하고 어떤 경우에는 고유한 특징을 특징으로 합니다. 이전 리뷰에서는 다음 사이의 복잡한 관계에 대해 자세히 설명했습니다.신장신진대사 및 세뇨관 수송l{0}}. 다음 섹션에서는 고혈압에서 신장 대사의 역할을 이해하는 데 특히 관련이 있는 이 분야의 두드러진 점과 최근 연구를 강조합니다.
첫째, 신장은 대사율이 높습니다. 인간의 대사율신장has been estimated to be >400 kcal/kg tissue/day, which is the same as the heart, twice as high as the liver and the brain, and much higher than other organs20. Second, >신장에 의해 소비되는 산소의 80%는 능동 수송 기구를 지원하는 데 사용되며, 주로 관상 세포의 기저외측 막에 위치한 Na + /K + -ATPase입니다15. Na + /K + -ATPase는 세뇨관에 남아 있는 대부분의 수송 활동을 직간접적으로 유도하는 전기화학적 구배를 생성합니다. 셋째, 혈류와 조직 산소화는신장지역. 신피질은 대사 요구량을 초과하는 혈류를 받지만 전신 대사 폐기물을 제거하는 데 필수적인 사구체의 대량 여과에 필요합니다2!. 신피질의 산소분압(PO2)은 ~50mmHg이다. 조직 PO는 신장 수질로 점차 감소하여 신장 내부 수질에서 10-15 mmHg에 도달합니다19. 넷째, 에너지의 연료로 사용되는 물질은 제품마다 다를 수 있습니다.신장및 기타 기관. 예를 들어, 돼지에 대한 동맥-정맥 혈액 샘플링 및 동위원소 추적 실험은 순환하는 구연산염이 글루타민 및 젖산염과 유사한 정도로 신장에서 트리카르복실산(TCA) 순환에 가장 현저하게 기여함을 나타냅니다22.
네프론 분절 대사 및 생리학각 네프론 분절은 뚜렷한 생리학적 특성을 가지고 있으며 기질 이용 및 대사 경로 활동은 네프론 분절 간에 크게 다르며 일반적으로 산소 가용성과 일치합니다(그림 1C). PO가 높은 지역에서 네프론은 주로 산화적 인산화를 사용하여 ATP를 생성합니다. 반면 PO가 낮은 세그먼트는 주로 해당 작용에 의존합니다. 그러나 네프론 분절 대사에 대한 현재의 이해는 주로 쥐, 생쥐 및 기타 동물 모델에서 분리된 네프론 분절에서 특정 기질 이용, ATP 생산, 그리고 소수의 대사 효소의 풍부함 또는 활성을 측정한 연구에 기반을 두고 있습니다.{{ 1}},23. 대사는 매우 역동적이고 세포 환경과 해부학적 맥락에 의존하기 때문에 이러한 발견을 생체 내 네프론 분절 대사로 외삽하는 데 주의해야 합니다.
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근위 세뇨관은 여과된 NaCl과 물의{0}} 퍼센트, 그리고 여과된 거의 모든 포도당과 아미노산21을 재흡수합니다. 이 재흡수의 일부는 세포주위 공간을 통해 수동적으로 발생할 수 있습니다. Na + /K + -ATPase 단위 길이의 세관 분절당 활성 및 근위 세뇨관의 미토콘드리아 밀도 및 효소 풍부도는 헨레 고리 및 원위 세뇨관의 두꺼운 오름차순보다 낮거나 유사하지만 다른 것보다 높습니다. 네프론 세그먼트23. 유리지방산은 근위세뇨관의 중요한 에너지원으로 보입니다(그림 1C). 근위 세뇨관이 연료로 사용할 수 있는 기타 물질에는 글루타민, 젖산염 및 케톤체l{5}},23가 있습니다. 근위 세뇨관은 상당한 포도당 생성 능력을 가지고 있습니다.7-19,23. Gluconeogenesis는 근위 세뇨관에서 ATP에 대해 Na + /K + -ATPase와 경쟁할 수 있습니다.
Henle 고리의 두꺼운 오름차순 다리는 물을 재흡수하지 않고 여과된 NaCl의 20-25퍼센트를 재흡수합니다. 젖산, 지방산 및 케톤체도 기여할 수 있지만 포도당은 두꺼운 상반신의 주요 에너지원이 될 수 있습니다. 해당 기능은 두꺼운 오름차순과 이어지는 네프론 분절에 존재하며 근위 세뇨관에는 거의 없습니다7-1923. Henle 루프의 얇은 하강 및 상승 사지는 상당한 활성 수송을 가지고 있지 않습니다. 원위 세뇨관과 집합관은 여과된 나트륨의 5-10%를 재흡수하며 나트륨 배설과 소변 유속을 조절할 수 있는 최종 부분입니다2l. 피질 집합관의 기질 활용은 두꺼운 오름다리와 질적으로 유사합니다17-19,23. 주요 에너지원인 포도당의 중요성은 증가하고, 집합관이 신장 내수질 영역으로 진행됨에 따라 지방산의 중요성은 감소하는 것으로 보입니다. 포괄적인 전사체 및 단백질체 분석은 효소 활성, 단백질 풍부도 또는 기질 활용에 대한 이전의 표적 분석 결과와 일반적으로 일치하는 신장 영역 및 네프론 분절24-27에서 대사 효소의 mRNA 및 단백질 풍부도에 대한 전체적인 관점을 제공했습니다.
고혈압에서 신진대사의 역할인간 고혈압의 신장 대사. 조직 산소화 수준은 산소 공급 및 소비에 의해 결정되며 조직 대사 활동을 반영할 수 있습니다. 산소 소비는 호기성 대사에 의해 결정되며, 이는 신장에서 주로 세뇨관 수송 활동에 의해 결정됩니다. 신장 조직 영역으로의 산소 공급은 혈류에 의해 결정됩니다. 인간의 신장 지역 조직 산소 수준은 혈액 산소 수준 의존 자기 공명 영상(BOLD-MRI)28으로 측정할 수 있습니다. 정상 혈압 환자 10명과 치료받지 않은 고혈압 환자 8명을 대상으로 한 BOLD-MRI 분석 결과, 저염식 식단이 고염식 식단과 비교할 때 두 그룹 모두에서 신장 수질 조직 산소 수준을 증가시키는 것으로 나타났습니다2. 정상 혈압 그룹에서 신장 수질 산소화는 근위 세뇨관 나트륨 재흡수와 양의 상관관계가 있었고 원위 나트륨 재흡수와 음의 상관관계가 있었습니다. 고혈압 환자를 조사한 또 다른 연구에서 신장 수질 조직 산소화 수준은 유럽계 미국인 29명과 비교하여 아프리카계 미국인 20명 그룹에서 유의하게 낮았습니다30. 억제하는 푸로세미드
두꺼운 오름다리에서 나트륨 재흡수가 두 그룹에서 유사한 수준으로 수질 조직 산소화를 증가시켰으며, 이는 아프리카계 미국인의 두꺼운 오름다리가 더 큰 재흡수 활동을 하고 더 많은 옥시펜을 소비할 수 있음을 시사합니다{0}}. 이 이전 연구에서 조사된 개인의 염분 민감도 수준은 알려지지 않았지만 아프리카계 미국인의 혈압은 유럽계 미국인에 비해 염분에 민감할 가능성이 더 큽니다31.
DASH(Dietary Approaches to Stop Hypertension)-나트륨 시험은 무작위 추출을 사용하여 ~30일 동안 50,100 또는 150mmol의 나트륨 섭취가 혈압에 미치는 영향을 조사했습니다. 교차 연구 설계-2. 이 시험은 나트륨 섭취가 많을수록 혈압이 유의하게 증가한다는 것을 보여주었습니다. 표적 대사체 분석은 저염 또는 고염분 섭취에 대한 DASH-나트륨 피험자의 하위 집합에서 아미노이소부티르산(BAIBA), 티민과 발린의 대사산물 및 수축기 혈압 사이의 유의한 역 상관관계를 확인했습니다. BAIBA는 이전에 Framingham 심장 연구 코호트4에서 심혈관 위험 인자와 역 상관 관계가 있는 것으로 보고되었습니다. DASH-나트륨 참가자33에서 시스테인, 시트룰린, 호모시스테인 및 리신과 수축기 혈압 및 시스틴과 확장기 혈압에 대해 양의 상관 관계가 확인되었습니다. TCA 주기 중간체인 푸마레이트를 포함한 여러 대사 산물의 소변 수준은 참가자를 염분 민감성 또는 염 불감수로 분류할 수 있는 것으로 나타났습니다33.
대사산물의 사구체 여과 또는 세뇨관 재흡수 및 분비의 변화가 없는 경우, 대사산물의 요중 및 혈장 수준 변화의 해리는 대사산물의 신내 합성 또는 이화작용이 변경되었음을 시사할 수 있습니다. 신내 대사를 포함한 대사 산물의 신장 취급은 대사 산물의 혈장 수준에도 영향을 미칠 수 있습니다. 여러 연구에서 혈압이나 고혈압과 관련이 있거나 고혈압 발병을 예측하는 혈청 또는 혈장 대사 산물을 확인했습니다{0}}. 이러한 대사 산물에는 글리신 및 세린, 젖산염, 인지질 및 지방산과 같은 아미노산이 포함됩니다. 이러한 대사 산물의 순환 수준을 결정하는 신장의 역할과 이러한 대사 산물이 신장 기능에 미치는 영향은 아직 조사되지 않았습니다.
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중간 대사 및 고혈압과 관련된 유전적 요인. 중간 대사 또는 미토콘드리아 기능에 영향을 미치는 여러 DNA 서열 변이가 고혈압 발병에 기여하거나 인간의 혈압과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 미토콘드리아 tRNAle 안티코돈으로 즉시 5인 우리딘 대신 시티딘을 치환하는 동형질 돌연변이는 고혈압을 포함한 모계 유전 질환 클러스터를 유발합니다. 미토콘드리아 tRNA는 미토콘드리아 게놈에 의해 암호화된 전자 수송 사슬의 여러 구성 요소를 포함하여 단백질 번역에 필요합니다. 미토콘드리아 tRNA의 다른 돌연변이도 모계 유전성 고혈압을 유발하는 것으로 보고되고 있으며 이러한 돌연변이는 미토콘드리아 산소 이용 효율을 감소시킵니다39.
Genome-wide association studies involving as many as 1 million humans have identified >1000 genomic loci that are significantly associated with blood pressure4041. The >26,{1}} 이러한 유전자좌의 단일 염기 다형성(SNP)은 63개 유전자42에서 동의하지 않고 잠재적으로 손상을 주는 SNP를 포함합니다. 총 63개 유전자 중 12개가 중간 대사 또는 미토콘드리아 기능에 관여하는 것으로 알려져 있습니다(표 1). 대부분의 혈압 관련 SNP는 게놈의 비암호화 영역에 있으며 유전자 발현에 영향을 주어 혈압에 영향을 줄 수 있습니다. 발현 양적 형질 유전자좌(eQTL)는 변이의 다른 대립 유전자를 소유한 개인이 하나 이상의 조직에서 유전자의 다른 발현 수준을 나타내는 DNA 서열 변이입니다42. 수백 개의 혈압 관련 SNP는 혈압 조절 생리학에 영향을 미치는 것으로 알려진 50개 유전자에 대해 유전자형-조직 발현 프로젝트에서 유도된 신장 부위 조직 또는 조직의 eQTL입니다. 총 50개의 유전자 중 23개가 중간 대사 또는 미토콘드리아 기능에 관여하는 것으로 알려져 있습니다(표 2).
이러한 미토콘드리아 또는 핵 DNA 서열 변이 및 관련 대사 효소가 혈압에 미치는 영향을 매개하는 신장의 특정 역할은 아직 조사해야 합니다. 고혈압은 신장 생검의 징후가 아니며 고혈압은 종종 다른 질병 상태와 함께 발생하므로 인간 고혈압 발병에서 신장 분자 또는 대사 변화의 역할을 연구하기 어렵습니다. 그럼에도 불구하고, 유전자 발현 마이크로어레이 분석은 여러 아미노산의 낮은 소변 배설과 관련된 건강한 대조군과 비교하여 고혈압성 신경화증 환자로부터 생검된 신장의 아미노산 이화작용 및 합성 및 지방산 산화의 실질적인 하향조절을 보여줍니다. 인간 대상에서 수행된 이러한 전술한 분석은 고혈압 또는 혈압 염 민감도가 신장 국소 조직 산소화 및 에너지 및 기질 대사, 특히 아미노산 대사의 변화와 관련되어 있음을 나타냅니다. 에너지 및 기질 대사는 인간의 혈압에 대한 희귀하고 일반적인 유전 변이의 영향에 기여할 수 있습니다.
고혈압 동물 모델의 신장 대사.동물 모델은 시험관 내 실험 시스템으로 혈압 조절을 적절하게 모델링하는 것이 불가능하기 때문에 고혈압 연구에 필수적입니다. 신장 대사는 고혈압의 여러 동물 모델, 특히 Dahl 염에 민감한(SS) 쥐와 자발적인 고혈압 쥐(SHR)에서 연구되었습니다. SS 쥐는 염분에 민감한 고혈압의 가장 널리 사용되는 유전자 모델입니다. SS 쥐는 고염식이 요법에 노출되면 수일 이내에 혈압이 빠르고 점진적으로 증가합니다. 신장 수질을 포함한 신장은 SS 쥐에서 염분 유발성 고혈압의 발병에 필수적인 역할을 합니다.
대사 경로는 고혈압 동물 모델의 신장에 대한 전반적인 불가지론적 분석의 두드러진 발견이며, 이는 고혈압성 신장 경화증이 있는 인간의 신장 생검 결과와 유사합니다. 신장 외부 수질의 RNA-seq 분석은 0.4% 염분이 함유된 식단을 섭취한 SS 쥐와 4% 염분을 함유한 동일한 식단에서 7일 후에 변경된 9가지 경로를 확인했습니다4. 9개 경로 중 7개는 아미노산 대사에 관여하고 다른 하나는 세포 대사의 강력한 조절자인 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR) 신호 전달입니다. SS 쥐를 0.4% 소금 식단과 14일 후 4% 소금 식단에서 비교한 신장 외부 수질의 또 다른 RNA-seq 분석에서는 PPAR 신호 전달을 포함하는 8개의 경로와 아미노산 대사에 관련된 5개의 경로를 확인했습니다47 .
산소 대사 및 미토콘드리아 생물 에너지학.신장 저산소증은 고혈압에서 발생할 수 있으며 고혈압 신장 손상의 발병에 기여할 수 있습니다8. 신장의 산소 대사 변화가 고혈압 발병에 기여하는지 여부는 명확하지 않습니다. 신장 산소 대사는 SHR9,50에서 변경됩니다. 고혈압 전단계 SHR51에서는 신장 내 수질 혈류가 감소합니다. PO2는 정상 혈압의 Wistar Kyoto (WKY) 쥐와 비교할 때 외부 피질 근위 및 원위 복잡한 세뇨관에서 상당히 낮지만 SHR의 원심성 세동맥에서는 그렇지 않습니다. SHR의 신장은 관형 나트륨 재흡수 단위에 대해 훨씬 더 높은 산소 소비와 함께 산소 이용 효율의 급격한 감소를 나타냅니다-2. 산화질소(NO)는 아코니타제, 전자 수송 사슬 복합체 I 및 II, 시토크롬 산화효소를 포함한 여러 미토콘드리아 효소를 억제하여 산소 소비를 감소시킬 수 있습니다. SHR과 WKY의 이러한 차이는 슈퍼옥사이드 스캐빈저 템폴에 의해 제거될 수 있습니다. 기초 산소 소비율, ATP 합성 관련 산소 소비율, 최대 및 예비 호흡은 SHR55의 1차 배양에서 신장 근위 세뇨관 세포에서 더 높습니다. 피루브산 탈수소효소 키나제의 억제제인 디클로로아세테이트로 치료하면 3-4주 된 SHR 및 WKY 쥐에서 피루브산 탈수소효소 활성과 수축기 혈압이 증가합니다55.
SS rats exhibit elevated reabsorption activities in the tubular loop that includes the thick ascending limb, which may contribute to the impaired pressure natriuresis in SS rats56,57 High-salt diet decreases cell surface Na+-K+-2Cl- cotransporter (NKCC2)expression and furosemide-sensitive oxygen consumption, an index of NKCC2-sensitive sodium reabsorption, in the thick ascending limb of salt-resistant (SR)rats but not in SS rats58, Renal medullary blood flow is decreased in SS rats within a few days after the start of a high-salt diet59,60. Mitochondrial alterations have been reported in the kidneys of SS rats （Fig. 2）. Longer mitochondria （>더 건강한 미토콘드리아를 나타낼 수 있는 2μm)는 Henle 루프의 두꺼운 수질 오름다리에서 미토콘드리아의 훨씬 더 작은 부분을 설명하지만 염에 둔감한 consomic SS.13BN 쥐와 비교하여 SS 쥐에서 근위 세뇨관에서 더 큰 부분을 차지합니다. Sprague-Dawley(SD) 쥐6l. 이러한 변화는 상당한 고혈압과 명백한 신장 손상이 발생하기 전에 발생합니다. 온전한 수질 두꺼운 상행 사지 세포의 산소 소비율과 신장 외부 수질에서 분리된 미토콘드리아의 상태 3 호흡은 7일 동안 8% NaCl 식이를 공급한 SS.13BN 쥐보다 SS 쥐에서 더 낮습니다62. 수질의 두꺼운 오름다리에서 분리된 미토콘드리아의 단백질체 분석은 두 쥐 균주 사이에서 차등적으로 발현되는 여러 단백질을 확인했습니다2, 신피질 또는 수질에서 분리된 미토콘드리아의 ATP 함량은 다음과 같습니다.
0.4% 소금 식이를 섭취한 SS와 SS.13BN 쥐 사이에서 유사하지만, 미토콘드리아 막 잠재력과 ATP 생산율은 SSrats63에서 더 낮습니다. 7일 또는 21일 동안 4% NaCl 식단으로 치료하면 ATP/ADP, GTP/GDP 및 NADH/NAD는 사구체에서 플러스이지만 SS 쥐의 피질 조직은 아닙니다4. 이러한 연구는 고혈압 모델의 신장에 있는 미토콘드리아에서 구조적 및 기능적 변화가 발생할 수 있음을 시사합니다. 신장 산소 대사 또는 미토콘드리아 생체 에너지의 변화는 기질 대사 매개체 수준의 변화로 이어질 수 있으며, 이는 이 기사의 뒷부분에서 논의되는 바와 같이 차례로 혈압 조절에 영향을 미칩니다. 신장 산소 대사와 미토콘드리아 생체 에너지의 변화는 활성 산소 종(ROS) 생산의 변화로 이어질 수도 있습니다(그림 2). 과도한 ROS, 특히 슈퍼옥사이드와 과산화수소는 고혈압 동물 모델의 신장에 존재하며 NO 생체이용률 감소6.65, NADP(H) oxidase가 상향 조절되고 ROS 소거 효소와 같은 여러 메커니즘을 통해 고혈압 발병에 기여할 수 있습니다. 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제와 카탈라아제는 고염식을 섭취한 SS 쥐의 신장에서 하향조절됩니다.{12}} 미토콘드리아에서 전자 전달 사슬의 전자 '누출'은 O2의 1전자 환원과 과산화물의 생성으로 이어질 수 있습니다{15}}. 미토콘드리아 ROS는 고혈압 발병에 기여할 수 있으며 미토콘드리아 표적 항산화제는 고혈압을 약화시킬 수 있습니다{17}}. 분리 단백질(UCP)은 ATP를 생성하지 않고 미토콘드리아 내부 막을 가로질러 양성자가 다시 누출되도록 하고 ATP 생성을 위한 산소 이용을 낮추고 증가시킬 수 있습니다. 산소 소비. 산화환원에 민감한 샤페론 DJ에 대한 마우스 null{19}}은 고혈압과 신장 UCP2 발현의 상향 조절을 나타냅니다. siRNA의 신장 피막하 주입에 의한 UCP2 녹다운은 이러한 마우스에서 고혈압을 약화시키고 혈청 NO 대사 산물 수준을 증가시킵니다. 고혈압 동물 모델에서 신장 산소 대사 및 미토콘드리아 생체 에너지의 변화가 미토콘드리아 ROS 생성을 어떻게 변화시킬 수 있는지 조사해야 합니다.
TCA 사이클.신피질과 수질의 단백질체 분석은 푸마라제를 SS와 SS.13BN 쥐 사이의 발현에서 가장 실질적인 차이를 나타내는 단백질 중 하나로 확인했습니다. Fumarase는 TCA 주기에서 fumarate를 L-malate로 전환합니다. 푸마라제 Fh를 코딩하는 유전자는 SS 대립유전자와 BN 대립유전자 사이의 뉴클레오티드 차이를 포함하고 있어 SS 래트에서는 아미노산 위치 481에 라이신이, BN 및 SS{4}}BN 래트에서는 글루탐산이 존재합니다78. SS 쥐에서 푸마라제 풍부의 명백한 보상적 증가에도 불구하고 신장의 총 푸마라제 활성은 SS.13BN 쥐에 비해 SS 쥐에서 상당히 낮습니다78,79. SS 쥐에서 fumarase의 형질 전환 과발현은 염분 유발 고혈압을 약화시킵니다. 신장 수질 간질로 직접 전달된 siRNA를 사용하는 SD 쥐에서 신장 푸마라제의 녹다운은 염분 유발성 고혈압을 악화시킵니다. SS.13BN 쥐에서 푸마르산염 전구체의 정맥내 주입은 SS 쥐에서 볼 수 있는 것과 비슷한 신장 수질에서 푸마르산염 과잉을 초래하고 SS.13BN 쥐에서 염분 유발성 고혈압을 상당히 악화시킵니다. 신장 수질 H2O2는 SS 쥐에서 염분 유발성 고혈압 발병에 기여합니다. 푸마르산염은 생체 내에서 신장 수질 및 시험관 내에서 배양된 인간 신장 상피 세포의 H2O2 수준을 증가시키며, 그 메커니즘은 아직 불분명합니다78,82. NADPH 산화효소 유래 ROS는 푸마라아제를 하향 조절하고 마우스 사구체에서 푸마르산염을 증가시켜 잠재적으로 푸마르산염과 ROS 사이의 악순환을 형성할 수 있습니다.
L-말레이트는 말레이트 탈수소효소에 의해 옥살로아세테이트로 전환됩니다. 옥살로아세테이트는 아세틸-CoA와 결합하여 TCA 회로에서 시트르산을 형성할 수 있지만 아스파르테이트 트랜스아미나제를 통해 아스파르트산으로 전환될 수도 있습니다. Aspartate는 argininosuccinate synthase에 의해 citrulline과 결합되어 argininosuccinate를 형성할 수 있으며, 이는 argininosuccinate lyase에 의해 L-arginine 및 fumarate로 전환됩니다. L-아르기닌은 NO와 시트룰린 생성을 위한 NO 합성효소(NOS)의 기질입니다. 신장 NO는 혈관 확장 효과와 여러 네프론 분절에서 나트륨 재흡수의 직접적인 억제를 통해 고혈압 발병을 예방합니다. L-아르기닌을 전신적으로 또는 신장 간질에 직접 투여하면 SS 쥐의 고혈압이 상당히 약화됩니다86,87. Aspartate, citrulline, L-arginine 및 NO 수준은 SS.13BN 쥐에 비해 SS 쥐의 신장에서 감소합니다. SS 쥐에서 L-말레이트 또는 아스파르트산염을 경구로 보충하면 신장에서 이러한 대사 산물의 감소가 역전되고 염분 유발성 고혈압이 약화됩니다79. eNOS의 haploinsufficiency를 초래하는 Nos3의 이형 접합 돌연변이는 SS 쥐의 고혈압과 신장 손상을 악화시킵니다. 이 쥐에서 fumarase의 유전자 변형 과발현은 신장 외부 수질에서 NO와 L-아르기닌/시트룰린의 비율을 증가시키고 Nos3 이형 접합 돌연변이에 기인할 수 있는 고혈압 및 신장 손상을 없애줍니다. 또한, 경구 말산염 보충은 SS 쥐의 신장 수질에서 고염 유발 H2O2 상승과 지질 과산화를 약화시킵니다. 이러한 발견은 SS 쥐의 푸마라제 부족이 신장에서 NO를 감소시키고 H2O2를 증가시켜 염분에 민감한 고혈압 발병의 소인에 기여할 수 있음을 시사합니다(그림 2). 염분에 둔감한 인간이나 동물에서 고염식 식단은 고혈압 발병을 예방하는 신장 대사의 적응 반응을 유발할 수 있습니다. 푸마라제 부족과 같이 염분에 민감한 개인의 기존 결함은 고염분 섭취에 대한 적응 반응을 방해하여 고혈압을 유발할 수 있습니다.
신장의 다른 TCA 주기 구성 요소도 혈압 조절에 관여할 수 있습니다. 쥐와 생쥐에 석시네이트를 정맥 주사하면 레닌-안지오텐신 시스템의 활성화를 통해 고혈압이 유도되고 이 반응은 GPR이 결핍된{1}쥐9에서 사라집니다. 석시네이트 수용체 GPR91의 활성화는 원위 세뇨관에 있는 황반 덴사 세포로부터 레닌 방출을 유발할 수 있습니다. 석시네이트는 혈장에서 증가하지만 SS 래트의 신장 수질에서는 증가하지 않습니다. SS,13BN 래트78,93 신장 수질에서의 DNA 메틸화 및 탈메틸화는 SS 래트의 고혈압 발병에 관여합니다.95.DNA 탈메틸화는 10에 의해 촉매됩니다. -11개의 트랜스로카제에는 -케토글루타레이트가 필요합니다. 순환하는 구연산염은 신장에서 중요한 에너지원일 수 있습니다. 탄수화물 대사. 근위 세뇨관은 일반적으로 해당 작용이 있는 경우 해당 활성이 낮습니다2325. 그러나, SHR의 1차 배양에서 근위 세뇨관 세포는 WKY 쥐의 세포보다 더 높은 세포외 산-화율을 보여 SHRβ5에서 증가된 당분해 활성 및 용량을 시사합니다. 신장 피질 균질액의 젖산 수준은 WKY5보다 SHR에서 약간 더 높습니다. 3-phospho-glycerate, 6-phosphogluconate, ribulose{22}}phosphate를 포함한 포도당 이화작용의 해당과정과 오탄당 인산 경로에 있는 여러 대사산물과 효소가 SS 쥐의 신장에서 상승합니다. 고염식(그림 2)2% 6. 오탄당 인산 경로는 NADP에서 NADPH를 생성합니다. NADPH/NADP 비율은 고염식을 먹인 SS 쥐에서 더 높습니다6. NADPH는 과산화물을 생성하는 NADPH 산화효소의 활성을 제한하는 요소이며 6-포스포글루코네이트 탈수소효소는 NADPH 산화효소 복합체와 직접 상호작용할 수 있습니다{30}}.
메틸글리옥살(MG)은 해당과정의 부산물로 생성될 수 있습니다. MG는 단백질의 라이신, 아르기닌 및 cwsteine 잔기와 반응하여 비가역적 진행성 당화 최종 산물을 형성할 수 있습니다.{{0}}. MG의 혈장 및 신장 수준과 MG 유도 진행성 최종 당화 산물의 신장 수준은 다음에서 더 높았습니다. WKY 쥐101.MG보다 SHR은 1% NaCl 식이를 섭취한 SS 쥐에서 혈압을 높이고 신장 손상과 산화 스트레스를 악화시켰으며 이러한 효과는 안지오텐신 II 수용체 차단제인 칸데사르탄102에 의해 약화되었습니다. 높은 혈장 수준의 인슐린은 신세뇨관 나트륨 재흡수를 자극하여 고혈압에 기여할 수 있습니다. 이 인슐린 저항성이 SS 쥐의 나트륨 저류 또는 고혈압에 기여하는지 여부는 명확하지 않습니다. 공복 시 혈장 포도당 및 혈장 인슐린 수준, 신장 인슐린 수용체 mRNA 수준 및 인슐린 결합 매개변수는 저염 또는 고염 사료를 먹인 SS 및 SR 래트 간에 유사합니다105,106. 특히, SS 쥐의 인슐린 저항성의 기본 메커니즘은 표준 인슐린 신호 전달을 포함하지 않는 것으로 보입니다.0.
아미노산 대사. 아미노산 수준의 전신적 변화는 고혈압, 수분 및 나트륨 항상성과 관련이 있습니다. 대조군과 비교하여 젊은 고혈압 남성 그룹에서 많은 수의 아미노산의 더 낮은 혈장 수준이 관찰되었습니다6. 생쥐에서 고염식과 식염수를 함께 섭취하면 근육의 아미노산 이화작용을 포함하여 간과 골격근의 에너지 및 기질 대사에 광범위한 변화가 발생합니다. SS 쥐는 혈장 아미노산 수준과 골격근에 상당한 변화가 나타납니다. SS.13BN 쥐와 비교하거나 고염식이 요법, 특히 글리신, 세린 및 트레온인 대사 및 알닌, 3부분 및 글루타메이트 대사에 대한 반응으로 아미노산 대사9109. 여러 아미노산 및 TCA 회로를 포함한 대사 산물의 혈청 레벡 중간체, SHR 및 WKY 쥐 사이에서 나타날 수 있는 Shgwy circdian yriatign 패턴에 보고되었습니다-10.
모든 아미노산의 신장 대사는 영향을 받아 과민증의 발달에 기여할 수 있습니다. 이러한 아미노산과 신장 에너지 대사의 관계는 일반적으로 글루타민을 제외하고는 아미노산의 주요 공급원이 아닙니다. 신장 그러나 신장의 대사이상이 발생하면 아미노산이 신장에서 연료로 사용될 가능성이 있다. L-아르기닌의 항고혈압 효과는 아마도 NO 생성을 강화함으로써 동물 모덱에서 잘 확립됩니다. NO 생성 및 내피 NOS 발현은 WKY'Ill-II3에 비해 SHR에서 감소합니다. .신장 케벨 af Larginine 및 NO는 SS rat79에서 더 낮습니다. 신장 외부 수질에서의 NOS 활성은 고염식 6주 후에 SS13N 랫트와 함께 훈련된 SS 랫트에서 더 낮습니다. 뉴런 NOS 활성은 SS rt에서 높은 a dicl6의 모피 웨스크보다 SR 랫트에서 더 낮습니다. 신장 수질 간질 주입*6, 정맥 주입17,1, 복강내 주사37 또는 경구 보충37I3i3을 통해 투여되는 SS rt에서 gReratbn을 증가시키고 본질적으로 고혈압을 약화시킵니다.
신장 L-아르기닌은 신장에서 라기닌을 순환하는 내인성 합성에서 올 수 있습니다. 순환하는 L-아르기닌은 주로 단백질-유래 L-아르기닌과 식품에서 유리 L-아르기닌의 장내 흡수l2l.내인성 L-아르기닌은 요소 순환을 통해 간과 신장에서 주로 합성됩니다. 간에서 합성된 라기닌은 도달하지 않습니다 df hepati arginase2212의 높은 활성으로 인해 효과적으로 전신 순환이 이루어집니다. SS 쥐에서 신장 라르기닌의 낮은 골격은 부분적으로는 푸마라제 부족과 시트룰린 및 아스파르테이트 초기 아스파테이트로부터의 L-아르기닌 재생의 연속적인 감소로 인한 결과입니다. 이 문서(Fi 2)에서. L-리신에 의해 경쟁적으로 억제될 수 있는 L-아르기닌 트랜스파트(transpart)는 SD 쥐 및 kow 신장 NO 생체 이용률에서 안지오텐신 Ⅱ에 의해 유도된 신장 피질 vsoconstriction에 관여하는 것으로 보입니다. SHRI24의 blity 시트룰린과 아스파르트산염은 킬니에서 내인성 L-아르기닌 합성의 기질입니다. 시트룰린은 주로 장내 글루타민 분해에서 파생되는 비필수 아미노산입니다. 간은 시트룰린을 흡수하지 않습니다{15}}. 그러나 신장은 시트룰린을 생성하고 이를 L-아르기닌으로 전환할 수 있습니다. Argininaucdinate synthase는 citruine-NO gdk.ad의 속도 제한 효소이며 citruline에 의해 활성이 유도될 수 있습니다{19}}. Citrulline은 신장 NO kevel을 개선하고 SS 및 SHR 쥐의 고혈압을 약화시킵니다.71213,글리신의 대사, 글루타틴 및 시스테인은 글루타틴(GSH, 중요한 항산화제 및 글루타티온 이황화물(GSSG)의 항상성에 영향을 미침으로써 고혈압의 발달에 영향을 미칠 수 있습니다.(그림 2). GSH의 합성은 시스틴 아발산성과 GSH/에 의해 재활성화됩니다. GSSG 영양 공급 억제131. 안정한 유사체 N-아세틸 자이테인을 분석한 시스테인은 인간과 동물 모델에서 항고혈압 효과가 있으며 직접적으로 또는 GSH를 통해 산화 스트레스를 감소시키기 위해 GSH를 형성할 수 있습니다. SS1sEN 사용 2. GSH/GSSG의 비는 Ss13EN2에 비해 SS rt의 신장, 특히 신장 수질에서 더 낮습니다. e kkneys of SS rts onahigh-ah de(9%
신장은 타우린3의 세뇨관 재흡수를 조절함으로써 또 다른 기세인 관련 아미노산인 타우린의 체내 꼬투리(body pod)에 영향을 미칩니다. 타우린은 인간의 고혈압과 SSrats 및 SHR34-B7을 비롯한 여러 동물모덱의 고혈압을 유발합니다. 타우린은 아카티예 스트레스를 줄이고 신장의 카이크레인 수치를 높입니다. 도파린, 나레피네프린 및 에피네프린을 비롯한 카테다민은 신장 혈역학, 신장 세뇨관 수송 및 혈압 Ctchol을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 광산은 아미노산 티로신의 대사 산물입니다. 신장 근위 세뇨관 및 수동적으로 원위 네프론은 티로인 생성물 3A-디히드록시페닐알라닌을 흡수하여 도파민13으로 전환할 수 있습니다.
티민 또는 분지쇄 아미노산 vline의 catabdi 대사에 의해 생성되는 BAIBA의 비단백질 아미노산인 BAIBA의 소변 골격은 thiartilc에서 이전에 논의된 low 및 hish-gdium intke a5에서 인간의 수축기 혈압과 반비례 관계가 있습니다. BAIBA는 SS rat33에서 감쇠 slt에 의해 유발된 고혈압을 의미합니다. Alnine-gyaxyt amino-transferase-2(AGXT2)는 대사에 관여하는 효소 중 하나이며 BAIBA AGXT2 al은 비대칭 디메틸아르기닌을 분해할 수 있으며, NOS AGXT2 녹아웃 마우스의 내인성 억제제는 비대칭 디메틸르기닌이 증가하고 NO가 감소하여 고혈압이 발생합니다. . 고알칼리 식이로 SS 쥐를 치료하면 글램네랄프에서 발린과 또 다른 분지형 아미노 아실 류인이 하향 조절됩니다.
식이 단백질의 양과 산수유는 고혈압47]4Qul의 발달에 영향을 미칩니다. 아미노산 대사를 비롯한 신장 대사의 변화가 사전 단백질의 효과와 고혈압 발병에 기여하는지 여부는 아직 조사해야 합니다. 지질 멕보이즘. 비만은 교감 신경계와 레닌-앙조텐신-아도스테론 계통의 활성화를 통해 신기능을 조절함으로써 고혈압 발병에 기여할 수 있습니다. 신장에 대한 주요 연료는 신장 손상의 발달과 관련이 있습니다. 그러나, 고혈압의 발병에서 지질의 신장 생체-에너지 대사의 로크는 대체로 불분명하다. Bkood 압력, 트리글리세리드의 항문 조직 함량 및 관상 세포의 지질 방울은 Long-Evans Tokushima Otula rt보다 Otsuka Long-Evans Tdkushima Fatty 쥐에서 더 큽니다. 칼슘 채널 차단제, 베니디핀, 안지오텐신 1형 수용체 Hoder, lasartan, dectcaws 혈압을 사용한 치료는 신장의 지질 축적을 감소시키고 carnitine palmitoyltranserase-]43의 발현을 증가시킵니다. , dynamin{12}} 및 LDL 수용체 상향 조절, 신세뇨관의 결함성 미콘드라4. Oscopontie gne dcktion teduses 신장 expresdonof dynamin{14}} 및 LDL reeptoe 및 Alpart 증후군 마우스에서 혈압을 낮춥니다44.
high-slt는 공복 Ss 쥐에서 케톤체 -hydroxybuyrate의 혈청 수준 감소에 영향을 미쳤습니다. β-히드록시부티레이트 전구체의 영양 보충,1.{4}}SS 쥐에서 부탄디드, 티에네테 rcnal inlmmnation 및 고혈압 M5,우디우루카우 공동수송체 2(SGLT2inhbaors.scuse bscuse가 부분적으로 사용 중일 수 있음)의 심혈관 및 신장 이점이 제안되었습니다. mvcardial 및 신장 연료 대사에서 ft 및 포도당 산화에서 ketone bolie로 대사됩니다. amy sch shft가 SGLT? 억제의 bbood 압력 강하 효과와 관련이 있는 것으로 알고 있습니다. 신장에서 지질의 비에너지 대사는 재생하는 여러 대사 산물을 생성합니다. 신장 혈역학 및 세뇨관 수송에 미치는 영향을 통해 혈압 조절에 중요한 역할을 합니다. '이 대사물에는 아라키돈산 20-하이드록시에이코사테트라엔산 및 에폭시에이코사트리엔산, 사이클로옥시게나제 대사물인 사이클로옥시게나제 대사물인 프로스타글란딘, 프로스타글란딘의 사이토크롬 P450 대사물이 포함됩니다. A2 및 리폭시게나제 대사 산물인 류코트리엔, 하이드록시에이코사테트라엔산 및 리폭신. 고혈압 발병에서 이러한 대사 산물 중 e는 다른 곳에서 검토되었습니다147-149.
요약 및 전망요약하면, 최근 연구는 고혈압 발병에서 신장 에너지와 기질 대사의 역할에 대한 우리의 이해에 몇 가지 중요한 발전을 가져왔습니다(그림 3). 첫째, 인간의 혈압에 영향을 미치는 몇 가지 희귀하고 흔한 유전적 변이가 에너지 또는 기질 대사에 영향을 주어 그렇게 할 수 있습니다. 둘째, 고혈압 또는 혈압 염 감도는 인간과 잘 정립된 동물 모델 모두에서 신장 조직 산소화 및 기질 대사, 특히 아미노산 대사의 변화와 관련이 있습니다. 셋째, 신장 에너지와 기질 대사는 예상치 못한 다양한 기전을 통해 고혈압 발병에 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어, TCA 회로 효소 또는 매개체는 아미노산, NO 또는 ROS 또는 고아 수용체에 결합하는 수준을 변경함으로써 고혈압에 영향을 미칠 수 있습니다78,7989.신장 에너지와 기질 대사는 신장 혈역학 및 세뇨관 수송과 밀접하게 관련되어 있습니다. 신세뇨관 수송이나 혈역학의 변화는 에너지 요구량이나 산소 공급을 변화시켜 신 에너지 대사에 변화를 일으킬 수 있습니다. 이 기사에서 검토한 새로운 증거는 그 반대도 발생할 수 있음을 시사합니다(그림 3). 즉, 신 에너지 및 기질 대사의 변화는 신세뇨관 수송 및 혈역학에 영향을 미쳐 혈압 조절 및 고혈압 발병에 영향을 미칠 수 있다. 신장 에너지와 기질 대사의 이러한 변화는 유전적 결함을 포함하는 선천적 이상, 높은 염분 섭취와 같은 환경적 스트레스 요인에 대한 신장의 반응 시도 또는 내부 및 외부 요인의 조합으로 인해 발생할 수 있습니다. 신장 에너지 및 기질 대사의 변경은 에너지 수요를 충족시킬 수 있지만 NO 수준 및 산화 환원 균형과 같은 조절 메커니즘을 방해하여 신장 세뇨관 수송 및 혈역학의 조절 장애 및 고혈압 발병을 초래합니다. 신장 에너지와 기질 대사가 생체 에너지에만 의존하지 않는 메커니즘을 통해 혈압에 영향을 미칠 수 있다는 것은 흥미로운 가능성입니다.
그림 3에 표시된 규제 모델에 대한 철저한 조사는 생리학자, 생화학자, 유전학자 및 전산생물학자의 공동 노력과 분자 시스템 의학 접근이 필요합니다94,150,151. 앞으로 동물과 인간의 신장과 네프론 분절의 생체 내 대사 프로필과 역학을 더 잘 이해하고, 이들에 영향을 주어 고혈압 발병으로 이어지는 유전적 및 환경적 요인에 대한 조사가 무엇보다 중요할 것입니다. 대사 과정은 그러한 대사 이상으로 인한 고혈압 유발 조절 기능 장애를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 궁극적으로, 이러한 대사 이상을 표적으로 하는 것이 고혈압 환자의 특정 하위 그룹에 대해 유리한 치료 접근법을 나타낼 수 있는지 여부를 조사하는 것이 중요할 것입니다. 최근 연구에서 이러한 질문에 대한 빛이 밝혀지기 시작했지만 고혈압 발병에서 신장 에너지와 기질 대사의 역할에 대한 연구는 여전히 열린 분야입니다. 몇 가지 흥미로운 연구 분야는 고혈압에서 신장 에너지와 기질 대사의 역할을 탐구할 추가 기회를 제공합니다(그림 3). 비만, 당뇨병 및 기타 전신 대사 장애는 고혈압과 밀접한 관련이 있습니다. SGLT2 억제제와 같은 새로운 당뇨병 치료제는 상당한 혈압 강하 효과가 있습니다52. 장내 미생물총의 변화도 혈압에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다53. 전신 대사 장애 또는 변경된 장내 미생물총이 있는 환자에서 얼마나 광범위한 대사 장애가 신장 에너지 및 기질 대사를 포함할 수 있는지, 그리고 신장 대사 관련이 이들에서 고혈압의 발병 및 진행에 역할을 하는지 여부를 이해하는 것은 흥미로울 것입니다. 환자.
