소아 급성 림프구성 백혈병/림프구성 림프종 2에서 급성 신장 손상의 조기 진단에 있어 크레아티닌보다 시스타틴 C의 우월성 2

결과

AKI 발병률 및 심각도

우리는 총 16명의 개인을 검사했습니다.f 75개 화학요법 과정. 이 중 12명은 남성이었으며 평균 연령은 9.4세였으며 사분위간 범위(IQR)는 7.2~13.1세였습니다. 키의 중앙값은 132.5cm(IQR, 117.8~153.4cm), 체중의 중앙값은 28.7kg(IQR, 19.1~42.4kg)이었습니다. 체질량지수는 16.3(IQR, 15.7~18.4)kg/m2이었다. 일본의 성장 표준(Isojima et al. 2016)을 기준으로 키와 몸무게에 대한 Z-점수 중앙값은 −0.3(IQR, −1.0 ~ {{)입니다. 34}}.5) 및 −0.6(IQR, −1.1 ~ 0.3)입니다(표 1).

표 3에 나타난 바와 같이, 16명의 환자 모두 화학요법 중에 AKI가 발생하였고(발생률 100%) 결국 회복되었습니다. 75개 과정 중 CysC 기반 eGFR을 통해 58개 과정에서 AKI가 진단되었습니다(77%: "위험" 72%, "부상" 4.0%, "실패" 1.3%, "손실" 0%). Cr 기반 eGFR의 49개 코스(65%: "위험" 61%, "부상" 2.7%, "실패" 1.3%, "손실" 0%). AKI는 CysC 기반 eGFR 및 Cr 기반 eGFR(56%) 모두에 의해 42개 과정에서 진단되었지만 없음발달된 종양 용해 증후군화학 요법 중.

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글루코코르티코이드는 혈청 CysC 수준에 영향을 미칠 수 있으므로(Bardi et al. 2010; Nakamura et al. 2018; Cimerman et al. 2000) CysC 기반 eGFR을 기반으로 한 AKI 발생률을 글루코코르티코이드 치료 상태와 비교했습니다. AKI 발생률에는 유의미한 차이가 발견되지 않았습니다: 글루코코르티코이드를 사용한 화학요법 중 77.4%, 글루코코르티코이드를 사용하지 않은 화학요법 중 77.3%. 화학 요법 과정 유형별 AKI 발생률은 표 4에 나와 있습니다. AKI는 메토트렉세이트를 포함하는 강화 과정에서 자주 발생했습니다. AKI는 CysC 기반 eGFR을 기반으로 하는 25개 통합 과정 중 24개(96%), Cr 기반 eGFR을 기반으로 하는 25개 통합 과정 중 22개(88%)에서 감지되었습니다(표 4).

CysC 기반 eGFR 및 Cr 기반 eGFR로 진단된 AKI 발생률과 관련하여 23개 코스에서 불일치가 발견되었습니다. 7개 코스는 Cr 기반 eGFR로만 AKI가 있는 것으로 진단되었으며, 16개 코스는 CysC-기반 eGFR로만 AKI가 있는 것으로 진단되었습니다. eGFR 기반(표 3). 그러나 진단에 CysC 기반 eGFR을 사용했는지 Cr 기반 eGFR을 사용했는지에 관계없이 AKI 발생률에는 유의한 차이가 관찰되지 않았습니다(p{10}}.104).

AKI 발병까지 남은 일수

또한 CysC 및 Cr 기반 eGFR 모두에서 AKI가 진단된 42개 과정에 대해 각 치료 과정 시작부터 일수를 비교했습니다.AKI 진단. AKI 진단까지 걸리는 평균 시간은 Cr 기반 eGFR(17일[IQR, 10 ~ 31일], p)보다 CysC 기반 eGFR(8일[IQR, 4~21일])이 훨씬 더 짧았습니다. < 0.001) (그림 1). AKI가 발달한 42개 과정 중 화학요법 시작 후 2주 동안 CysC 및 Cr 기반 eGFR의 감소율에 일련의 변화가 있었습니다(그림 2). CysC 기반 eGFR은 Cr 기반 eGFR보다 더 빠른 감소를 보여주었습니다.

장기 추적 관찰 16명의 환자 중 13명이 2021년 3월에 추적 관찰되었습니다.

3명의 환자는 다른 병원으로 옮긴 후 추적 관찰이 중단되었습니다.

표 3. 소아 급성 림프구성 백혈병/림프구성 림프종(ALL/LBL) 먼 곳에서 화학요법 과정 중 급성 신장 손상(AKI) 발생률. 재유도 요법 후 추적 관찰 기간은 18~57개월(중앙값, 29개월, IQR, 18-45개월)이었습니다. 유의미한 단백뇨를 나타내거나 CysC 기반 eGFR이 90mL/min/1.73m2 미만인 환자는 없었습니다.

사후 전력 분석 사후 전력 분석은 G*Power 3.1.9.4(독일 뒤셀도르프 소재 Heinrich-Heine 대학)를 사용하여 수행되어 시간의 주요 결과를 평가했습니다.AKI 진단(Faul 외. 2007). 우리 데이터의 효과 크기는 0.609였습니다. 유의수준을 0.05로 설정했을 때 검정력은 0.855로 0.80보다 컸다. 따라서 분석을 통해 표본 크기가 통계 분석에 충분히 큰 것으로 확인되었습니다(Cohen 1992).

그림 1. 화학요법 시작부터 급성 신장 손상(AKI) 진단까지의 날짜 비교. AKI에 걸리는 평균 일수(CysC 기반 eGFR 감소의 25% 이하)는 8일(사분위간 범위, 4~21일)이었고, 이에 비해 17일(사분위간 범위, 10 Cr 기반 eGFR의 경우(p< 0.001). 상자 안의 수평선은 중앙값을 나타내고, 상자의 아래쪽과 위쪽 영역은 각각 25번째와 75번째 백분위수를 나타냅니다. 수직선은 상자에서 5번째 및 95번째 백분위수까지 확장됩니다. AKI, 급성 신장 손상; Cr, 크레아티닌; CysC, 시스타틴 C; eGFR, 추정 사구체 여과율.

논의

우리의 연구에 따르면 모든 환자는 ALL/LBL 치료 중 적어도 한 번은 AKI를 경험했으며 전체 환자의 77%에서 AKI가 진단되었습니다.화학 요법 과정CysC 기반 eGFR을 사용합니다. 한 연구에서는 새로 발병한 소아 급성 골수성 백혈병에 대한 화학요법을 받은 831명의 환자 집단에서 16.2%의 발병률이 보고되었습니다(Fisher et al. 2010). 또 다른 보고서에서는 고형 ​​종양이 있는 23명의 어린이를 대상으로 한 연구에서 AKI 발병률이 39%인 것으로 나타났습니다(McMahon et al. 2018). 우리가 아는 한, 소아 ALL/LBL 환자의 AKI 발생률을 평가한 연구는 없습니다. 본 연구에서 화학요법 중 AKI 발생률은 소아 종양학자의 기대치나 이전에 보고된 소아암 환자의 발생률보다 높을 수 있습니다. AKI 발생률의 이러한 불일치는 여러 가지 이유로 설명될 수 있습니다. 첫째, 신장 기능에 대한 빈번한 평가소아 신장 전문의의 조언, 주 3회 이상 혈액검사를 실시한 결과 더욱 세심한 관찰이 가능해 매우 경미한 AKI까지 진단할 수 있었습니다. 둘째, 이전 연구에서는 다른 기준이 사용되었습니다. AKI 진단을 위해 일부 연구에서는 신장 질환: 전반적인 결과 개선 지침(Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) 또는 pRIFLE 기준(Sethi et al. 2015; Sutherland et al. al. 2015), 다른 사람들은 질병 및 관련 건강 문제의 국제 통계 분류 코드를 사용했습니다(Ko et al. 2018). 셋째, 다양한 프로토콜에 사용된 약물이 결과에 영향을 미쳤을 수 있습니다. 넷째, 대부분의 연구에서 신장 기능을 평가하기 위해 Cr 기반 eGFR이 적용되었으며(McMahon et al. 2018), CysC 기반 eGFR은 거의 적용되지 않았습니다(Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018). 소아암 환자의 진단 및 치료 기술이 발전하면서 암 생존자의 수가 증가하고 있습니다. 그러나 많은 소아 암 생존자들은 암 치료의 결과로 몇 년 후 건강 문제를 겪게 됩니다. Kooijmanset al. (2019)은 소아암 생존자의 신장 기능 장애에 관한 이전 연구를 검토했습니다. 그들은 CKD의 유병률이 2.4%에서 32% 사이라고 보고했습니다. 또 다른 연구에서는 1970년대와 1980년대에 치료를 받은 10000명의 소아 암 생존자 중 0.5%가 초기 암 진단 후 18년까지 신부전이 발생하거나 투석이 필요하다고 보고했습니다. 그들은 암이 없는 형제자매보다 위험이 9배 더 높았습니다(Oeffinger et al. 2006). 화학요법으로 유발된 AKI는 족세포병증, 급성 세뇨관 손상, 수정 신장병증과 같은 여러 병리학적 상태를 특징으로 합니다(Perazella 2012). 대부분의 경우 AKI 회복, 부적응 복구 및 반복적 손상이 세뇨관간질 섬유증 및 사구체경화증으로 이어져 CKD를 초래할 수 있지만(Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), 우리 연구 결과는 종양학자들이 경미한 AKI를 간과했을 수 있음을 시사합니다. 암 환자는 일반적으로 여러 과정의 화학요법을 받으며, 이는 반복적인 신장 손상과 다음과 같은 결과를 초래할 수 있습니다.만성콩팥병 위험 증가. 그러므로 신장 전문의와 함께 종양 전문의는 화학 요법 중에 경미한 AKI도 주의 깊게 감지해야 합니다.

본 연구에서는 75개 과정 중 CysC 기반 eGFR에서는 58개 과정(77%), Cr 기반 eGFR에서는 49개 과정(65%)에서 AKI가 진단되었습니다. 이들 사례 중 AKI 진단은 42개 과정의 두 가지 평가 방법을 사용하여 좋은 일치를 보였습니다. 이와 대조적으로 CysC 기반 eGFR과 Cr 기반 eGFR로 진단된 AKI 발생률에는 23개 과정에서 불일치가 있었지만 CysC 기반 eGFR 또는 Cr 기반 eGFR 여부에 관계없이 AKI 발생률에는 유의미한 차이가 발견되지 않았습니다. 진단에 사용되었습니다(p=0.104). 이러한 불일치에 기여하는 메커니즘은 다음과 같습니다. Cr 기반 eGFR만으로 AKI로 진단된 7개 과정 중 6명의 환자(86%)가 AKI 발생 직전에 아스파라기나제를 투여받았습니다. 아스파라기나아제는 성장인자-베타 1 전환을 통해 평활근에서 CysC 분비를 촉진하는 삼요오드티로닌 혈중 농도를 억제함으로써 혈청 CysC 수치를 낮출 수 있기 때문에 CysC 기반 eGFR을 사용하여 평가한 AKI는 아스파라기나아제를 투여받은 환자의 혈청 CysC 수치가 감소하기 때문에 간과될 수 있습니다. Ferster 외 1992; Kotajima 외 2010). 한편, CysC 기반 eGFR만을 사용하여 AKI로 진단된 16개 코스 중 대부분은 체중에 대한 Z-점수가 음수로 나타나 근육량이 감소했음을 시사합니다. 혈청 Cr 수준은 근육량에 크게 영향을 받기 때문에 Cr 기반 eGFR에 의존하는 AKI 진단에서 위음성 결과가 나올 수 있습니다. 본질적으로 Rayar et al. (2013)은 ALL을 앓고 있는 어린이가 진단 당시 건강한 어린이보다 골격근 질량이 더 낮았다(평균 Z 점수 -0.18)고 보고했습니다.

그림 2. 급성 신장 손상(AKI)에 대한 화학요법 과정 중 CysC 기반 eGFR 및 Cr 기반 eGFR 감소율. AKI를 사용한 42개 과정 중 화학요법 시작 이후 CysC 기반 eGFR(실선) 및 Cr 기반 eGFR(점선)의 평균 감소율이 표시됩니다. 상자 안의 수평선은 중앙값을 나타내고, 상자의 아래쪽과 위쪽 영역은 각각 25번째와 75번째 백분위수를 나타냅니다. 수직선은 상자에서 5번째 및 95번째 백분위수까지 확장됩니다. AKI, 급성 신장 손상; Cr, 크레아티닌; CysC, 시스타틴 C; eGFR, 사구체 여과율을 추정합니다.

혈청 Cr은 일반적으로 AKI 진단 및 모니터링에 사용됩니다.신장 기능. 그러나 신장 기능의 약 50%가 상실될 때까지 그 수준은 변하지 않을 수 있습니다(Nguyen 및 Devarajan 2008). CysC는 몸 전체의 유핵세포에서 지속적으로 생성되고 분비되는 저분자량 단백질입니다. 이는 사구체에 의해 자유롭게 여과되고 신장 근위 세뇨관에 의해 완전히 재흡수되고 대사됩니다. 이는 방사성동위원소를 사용하여 측정했을 때 GFR과 역상관관계가 있습니다(Coll et al. 2000). 이러한 생물학적 특성으로 인해 CysC는 잠재적으로 어린이의 신장 기능 평가에 더 적합할 수 있습니다(Lankisch et al. 2006; Nakhjavan Shahraki et al. 2017). 최근 메타 분석에서는 AKI 진단에서 Cr보다 CysC가 우월함을 보여주었습니다(Nakhjavan Shahraki et al. 2017). 이는 신장학의 전통적인 진단 방법에 대한 적절한 대안을 제시합니다. 그러나 천식 및 고형 종양이 있는 성인 환자의 글루코코르티코이드 투여는 정확한 메커니즘이 알려지지 않았음에도 불구하고 신장 기능과 관계없이 혈청 CysC 수준을 증가시킬 수 있습니다(Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). 이로 인해 CysC 기반 eGFR로 평가할 경우 AKI 발병률이 잘못 증가할 수 있습니다. 대조적으로, 글루코코르티코이드가 소아 환자의 혈청 CysC 수준에 영향을 미치는지에 대한 논란이 있습니다(Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). 따라서 본 연구에서는 글루코코르티 감기치료 여부에 따라 AKI의 발생률을 별도로 비교하였다. 결과는 AKI 측면에서 두 요법 간에 유의미한 차이가 없음을 보여주었습니다. 전자는 77.4%, 후자는 77.3%였습니다(표 3). 또한, 글루코코르티코이드가 포함된 28개 과정을 포함한 42개 AKI 과정 동안 CysC 기반 eGFR 감소율의 연속적인 변화는 2주에 걸쳐 지속적인 글루코코르티코이드 투여에도 불구하고 12일 이내에 신장 기능이 개선되는 것으로 나타났습니다. 종합하면, 우리는 글루코코르티코이드가 혈청 CysC 수준과 CysC 기반 eGFR에 무시할만한 영향을 미친다고 믿고 있으며, 우리 연구 결과는 CysC 기반 eGFR이 Cr 기반 eGFR보다 ALL/환자의 신장 기능을 평가하는 데 더 민감하다는 것을 시사합니다. LBL. 또한 화학요법 과정 유형별로 AKI 발생률을 비교했습니다. AKI는 강화 과정 중에 자주 발생했는데, 이는 아마도 고용량 메토트렉세이트의 사용 때문일 수 있습니다. 통계적으로 유의미하지는 않지만 네 가지 유형의 과정 모두에서 AKI는 CysC 기반 eGFR과 Cr 기반 eGFR을 사용하여 정의할 때 더 자주 발견되었으며, 이는 화학 요법 중 AKI 진단에 CysC 기반 eGFR의 유용성을 입증합니다.

CysC 기반 eGFR과 Cr 기반 eGFR은 모두 장단점이 있지만 Cr 기반 eGFR에 비해 CysC 기반 eGFR의 확실한 장점을 발견했습니다.조기 진단화학요법을 받는 ALL/LBL 소아 환자의 AKI. 초기 단계에서 AKI를 발견하면 추가 신장 손상을 예방하기 위한 적절한 보호 조치가 가능해집니다. 약물 복용량 감소, 수화, 이뇨제 투여(Horie et al. 2018) 및 기타 신장 보호 약물을 포함한 가능한 예방 치료 옵션은 향후 CKD 예방에 기여할 수 있습니다. 이 연구에서 우리는 CKD의 진행을 확인하기 위해 재유도 과정 후 중앙값 29개월 동안 환자를 추적했습니다. eGFR이 감소한 환자는 없었습니다. AKI를 경험한 환자는 향후 CKD의 위험이 있으므로 추가 추적 조사를 계속할 예정입니다.

이 연구에는 고려해야 할 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 첫째, 모든 연구 환자가 자연적으로 회복되었기 때문에 AKI를 해결하기 위한 중재가 시행되지 않았습니다. 항암제 용량 감량, 대용량 수액주입, 알칼리화 등의 중재로 회복을 가속화할 수 있는지 여부는 추가 연구가 필요하다. 또한, 조기 개입이 CKD 발병 위험을 감소시킬 수 있는지 여부를 확인하기 위해서는 향후 전향적 연구가 필요합니다. 둘째, 이전 치료 과정에서 사용된 약물이 후속 과정에 잔류 영향을 미칠 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 각 치료 과정 시작 시 CysC 기반 eGFR 중앙값은 160(IQR, 135~181)이었으므로 이 가능성은 매우 낮다고 생각합니다. 셋째, 표본 크기가 작았습니다. 그러나 표본 크기는 AKI 진단 시간의 주요 결과를 평가하기에 충분했습니다. 우리 연구의 효과 크기는 0.609로 비모수적 데이터에 충분했습니다. 표본 크기가 작기 때문에 개별 치료 프로토콜이나 약물의 효과에 관한 추가 세부 조사가 제한되었습니다. 더 많은 환자를 대상으로 한 더 자세한 연구가 필요하다

결론적으로, 우리 연구 결과는 소아 ALL/LBL에 대한 화학요법을 받는 환자의 AKI와 관련된 두 가지 중요한 측면을 강조했습니다. 첫째, 환자들 사이에서 AKI 발병률이 높을 가능성을 보여주었다. 일부 특정 약물을 사용하는 화학요법에서 신독성이 잘 알려져 있지만, 현재 소아의 ALL/LBL 치료로 인한 신독성을 평가한 보고는 없습니다. 빈번한 관찰을 통해 경미한 AKI도 감지할 수 있었습니다. 둘째, CysC 기반 eGFR은 Cr 기반 eGFR보다 AKI의 조기 진단을 허용했습니다. 따라서 화학요법 중 소아 AKI를 진단하는데 있어 CysC 기반 eGFR과 Cr 기반 eGFR의 장점과 단점을 고려하여 두 가지 방법을 통해 빈번한 신기능 평가를 제안합니다.

감사의 글 영어 편집에 도움을 주신 Editage(https://www.editage.com)에게 감사드립니다.

저자 기여 SA, ST 및 KK가 연구를 설계했습니다. TY, SA, YA가 수집한 데이터 TY, SA, YA 및 SY가 데이터를 분석했습니다. TY, SA, MR, YA가 원고를 썼습니다. SY, TO, TK 및 ST는 기술 지원을 제공하고 원고를 비판적으로 검토했습니다. KK는 전체 연구 과정을 감독했습니다. 모든 저자는 최종 원고를 읽고 승인했습니다.

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