키누레닌 경로 - 자가면역 내분비병증에서 선천 면역과 적응 면역 사이의 새로운 연결고리 2부
Jul 07, 2023
3.4. 키뉴레닌과 선천 면역 체계의 구성 요소
IL-1, TNF- 및 IL{4}}와 같은 IFN- 및 기타 Th1 사이토카인은 IDO1의 활성을 자극할 수 있습니다[138]. KP의 다른 효소인 KMO, KYNU 및 3-HAAO의 발현도 IFN-[139]의 제어를 받습니다. DC, 단핵구 및 대식세포와 같은 전문 APC는 IFN 노출 후 IDO1을 발현할 수 있으며[61,75], 이러한 조건에서 KP의 다른 효소도 발현할 수 있습니다. 실제로 KP의 모든 효소는 대식세포[140]에서 발현되며 이러한 세포는 AA, 3-HK, 3-HAA, PA 및 QUIN을 비롯한 일부 키누레닌을 생산할 수 있음이 밝혀졌습니다. 활성화 후[141].
QUIN의 발현은 알츠하이머병 환자의 말초 단핵구 세포에서 관찰되었습니다[142]. 더욱이, IFN-으로 처리되고 TRP로 보충된 단핵구 배양은 KYN 및 3-HKYN을 생성했고, 호중구도 KYN을 생성했습니다[63]. 유사하게, KP 효소의 발현은 IFN-[143]로 자극 후 Th 세포의 아폽토시스를 매개할 수 있는 인간 단핵구 유래 DC에서 입증되었습니다. McIlroyet al. [144]는 DC 성숙이 KYN, 3-HKYN 및 3-HAA의 형성으로 이어진다는 것을 입증했습니다. 종합하면, 선천 면역에 속하는 세포, 특히 APC는 TRP 분해 및 면역 체계의 다른 세포 근처에 있는 TRP 유래 대사 산물인 키누레닌의 축적에 기여할 수 있습니다.
KYN 대사산물, 특히 KYN 자체가 NK 세포와 APC의 활성을 억제하는 것으로 나타났습니다. Loughmanet al. [145]는 KYN, 3-HKYN 및 3-HAA가 호중구 주화성을 손상시키고 UPEC에 의해 유도된 상피 이동을 직접적으로 억제한다는 것을 입증했습니다. 또한, KP를 통한 TRP 이화 작용은 세포 생존력에 부정적인 영향을 미칩니다. TRP 유래 대사산물의 축적은 NK 세포 및 단핵구 유래 TPH-1 세포에 독성이 있으며 세포사멸에 의한 세포 사멸을 유도할 수 있습니다[110,146]. 이러한 효과는 선천 면역 체계에 속하는 모든 세포에서 발현되는 AhR의 KYN 활성화에 의해 적어도 부분적으로 매개됩니다.
알츠하이머병은 노인들에게 매우 흔한 신경계 질환으로, 기억력 감퇴 및 인지 저하와 같은 부작용을 초래할 수 있습니다. 최근 몇 년 동안 점점 더 많은 연구에서 면역이 알츠하이머병의 발생과 발달에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주었습니다.
첫째, 면역은 뇌에서 알츠하이머병 관련 단백질을 제거하는 데 직접적으로 관여합니다. 정상적인 상황에서 뇌의 쓰레기 청소는 주로 글림프 시스템에 의존합니다. 그러나 알츠하이머 환자의 경우 림프계의 기능이 종종 손상되어 면역 세포가 과도한 아밀로이드를 제거하는 데 의존합니다.
둘째, 면역은 염증 수준을 줄임으로써 알츠하이머병의 진행을 늦출 수 있습니다. 염증은 많은 신경계 질환이 진행되는 이유 중 하나이며, 알츠하이머병도 예외는 아닙니다. 연구에 따르면 면역 체계의 특정 구성 요소는 염증 반응의 발생을 억제하여 질병의 증상을 감소시킬 수 있습니다.
또한 면역력은 기억력과 인지 능력 향상에도 도움이 됩니다. 면역 분자는 또한 뇌의 신경 통신에서 중요한 역할을 합니다. 여러 연구에서 일부 면역 세포의 존재가 뉴런 간의 상호 작용을 촉진하여 뇌의 학습 및 기억 능력을 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다.
전반적으로 면역은 알츠하이머병 발병에 결정적인 역할을 합니다. 생리적 반응 외에도 심리적으로 긍정적인 감정도 면역력 강화에 긍정적인 역할을 한다. 알츠하이머병을 예방하고 치료하기 위해 우리는 좋은 면역 건강을 유지하고 마음에 긍정적인 태도와 낙관주의를 유지하여 우리 몸과 뇌를 더 잘 지원해야 합니다. 이러한 관점에서 우리는 면역력을 향상시켜야 합니다. Cistanche는 비타민 C, 카로티노이드 등과 같은 다양한 항산화 물질이 풍부하기 때문에 면역력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 이러한 성분은 자유 라디칼을 제거하고 산화 스트레스를 줄일 수 있습니다. 면역 체계의 저항력을 향상시킵니다.
KYN은 포지티브 피드백 루프를 통해 세포 내 IDO1의 생성을 유도할 수 있습니다. 예를 들어 KYN은 DC의 세포질에서 AhR과 결합할 수 있으며 KYN-AhR 상호작용은 IDO1 발현을 증폭시켰습니다. - DC에서 자극 분자 발현뿐만 아니라 이들 세포에 의한 항염증성 사이토카인의 생성을 촉진합니다[147]. 마찬가지로 KYNA도 AhR을 활성화하는 것으로 밝혀졌지만 KYN과는 다릅니다. KYNA/AhR의 상호작용은 전염증성 IL-6 생성을 초래했습니다[148]. 그러나 KYNA는 인간 단핵구, 호중구, DC, 호산구, NK 세포 및 T 세포에서 발현되는 G 단백질 결합 수용체 35(GPR35)의 리간드이기도 합니다. KYNA-GPR35의 상호 작용은 LPS 자극으로 유도된 단핵구 및 대식세포의 염증 반응을 감소시키고 NK 세포에서 사이토카인 방출을 조절합니다[149].
요약하면, 선천 면역 세포에서 IDO1-매개 KP 활성화는 과도한 염증 반응을 제한하는 데 유익하게 기여하여 염증 매개 손상으로부터 국소 조직을 보호할 수 있는 것으로 보입니다.
3.5. IDO1, KYN 경로 대사산물 및 적응 면역 시스템의 구성 요소 3.5.1. T 세포 하위 집합
T 세포는 세포 독성 T 세포와 T 보조 세포의 두 가지 주요 유형으로 나뉩니다. CD4 분자를 발현하는 T 세포(CD4 플러스 T 세포)는 헬퍼 T(Th) 세포인 반면, CD8 분자를 발현하는 T 세포(CD8 플러스 T 세포)는 악성, 감염, 노화 세포를 직접 파괴할 수 있는 세포독성 T 세포이다. 150]. 세포는 해로운 병원균에 대한 숙주 방어 중 면역 반응에 중요하지만 염증 및 자가 면역 질환의 원인으로도 중요한 역할을 할 수 있습니다[151]. 현재 Th 세포는 생산하는 사이토카인의 프로필에 따라 Th1, Th2, Th17, Th22, Th9, 여포 보조 T 세포(Tfh) 및 Treg와 같은 여러 하위 집단으로 나눌 수 있습니다[150,151]. Th 하위 집합 각각의 분화는 특정 전사 인자의 발현에 따라 달라집니다: Th1 세포의 경우 T-bet, Th2 세포의 경우 GATA-결합 단백질 3(GATA3), 레티노산 수용체 관련 고아 수용체-t(ROR t) , Th17 및 Th22 세포의 경우 AhR, Tfh 세포의 경우 B 세포 림프종-6(Bcl-6), Treg의 경우 Foxp3[152]. Th 세포 부분집합은 그들이 발현하는 시그너처 사이토카인과 특화된 이펙터 기능에 의해 정의됩니다.
Th1 세포는 IL-2 및 IFN- 의 생산으로 정의되지만 TNF- , 림프독소 및 GM-CSF를 포함한 여러 사이토카인도 생산합니다. Th1 세포는 세포내 병원균에 대한 대식세포 살균 메커니즘을 활성화하는 데 특히 효과적입니다. 그들은 세포 매개 염증 및 지연형 과민 반응에 관여합니다 [150,152].
Th2 세포는 IL-4, IL-5 및 IL-13뿐만 아니라 IL-9 및 IL-10의 생성에 대해 가장 잘 알려져 있습니다. 이들 세포는 세포외 기생충을 제거하는 역할을 하며 알레르기 및 아토피 질환에 관여한다[150,153]. 그들은 주로 B 세포, 비만 세포의 활성화 및 면역글로불린 E의 생산을 통해 체액성 면역을 담당합니다. 생체 내에서 IL-4 발현이 자가 반응성 B 세포를 세포 사멸로부터 보호하고 생존을 향상시킬 수 있는 것으로 나타났습니다. 자가 반응성 B 세포의 활성화를 유도합니다[154]. 반면에 Th2 사이토카인은 Th1-의존성 염증에 대한 보호를 매개하거나 각각 IL-4/IL-13을 통해 Th1/Th17 발달을 직접 억제할 수 있습니다[150].
Th17 세포는 IL-17A(일반적으로 IL-17라고 함) 및 IL-17F의 주요 공급원이지만 NK 세포 및 대식세포를 포함한 다른 세포도 발현하는 것으로 나타났습니다. IL-17. 사이토카인의 IL-17 계열에는 세포외 병원균에 대한 점막 표면 보호와 관련된 여러 화합물이 포함됩니다. 현재 6개의 알려진 IL-17 계열 구성원이 있으며 A에서 F까지의 문자로 표시되어 있습니다[155]. IL-17A 및 IL-17F는 수용체인 IL-17RA 및 IL-17RC와 결합한 후 광범위한 염증 및 자가면역 질환과 관련되어 있습니다. 두 사이토카인 모두 IL-6, IL-1, IL-8, TNF- 및 케모카인 CXCL1과 같은 전염증성 사이토카인의 분비를 유도하여 조직 염증, 호중구 모집, 활성화를 촉진할 수 있습니다. 선천성 면역 세포의 생성 및 B 세포 기능 향상 [156]. 또한, IL-17 신호는 세포간 접착 분자 1(ICAM-1), 프로스타글란딘 E2, 매트릭스 메탈로프로티나아제와 같은 다른 염증 매개체의 방출을 유도하여 더 많은 양의 피드백 루프를 시작할 수 있습니다. IL-17 분비, 만성 염증 및 조직 손상 유발[157]. IL-17 외에도 Th17 세포는 IL-21, IL-22, IL-25 및 IL-26(인간에서)을 분비할 수 있습니다. 그러나 Th17 세포의 대부분의 병원성 기능은 IL-17의 분비와 관련이 있습니다[158]. IL-17A 및 IL-17F가 조직 염증을 유발하는 데 중요한 역할을 하기 때문에 Th17 세포는 원래 Th1이 고려되었던 많은 자가면역 질환의 병인 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 지배적인 요인. Th17 기능은 국소 환경에서 발현되는 사이토카인의 조합에 의존하며, 이러한 세포의 분화 조절은 복잡한 사이토카인과 전사 인자에 의해 매개되며, 이는 염증 및 자가면역 질환에서 이들 세포의 병리학적 및 보호 기능 모두를 초래할 수 있습니다.
Th17 세포는 IFN- 또는 IFN-[159]로 자극되었을 때 항염증성 사이토카인 IL-10을 생성할 수 있음이 입증되었습니다. 반대로, IL-23은 발달 중인 Th17 세포에서 IL{-10의 발현을 감소시켜 IL-17을 생성할 수 있는 전염증성 Th17 하위 집합을 유도하는 것으로 나타났습니다[160]. 또한 Th17 세포는 높은 가소성을 나타냅니다. 예를 들어 성숙한 Th17 세포는 IL-6에 의해 IFN-를 생성하는 Th1 세포로 변형될 수 있습니다.
Treg는 면역 내성과 자가 면역 조절에 중요한 역할을 합니다[162]. Treg는 발달, 분화 및 조절 기능에 중요한 시그니처 전사 인자인 Foxp3를 발현합니다[163]. Foxp3 발현 Treg 하위 집합에는 흉선에서 생성되고 흉선 후 성숙 Treg(iTregs)를 통해 유도된 자연 발생 Treg(nTregs)가 모두 포함되며, 이는 Foxp3 플러스 세포(Th3) 및 Foxp3- 세포(Tr1이라고도 함)로 더 분화될 수 있습니다[164] . Th3 분화는 주로 외인성 항원을 경구 섭취한 후에 일어나며, 이들 세포는 TGF-를 방출하여 IgA의 분비를 돕고 Th1 및 Th2 세포에 대한 억제 특성을 나타낸다[165]. 면역 체계에서 IL-10의 지배적인 공급원인 Tr1 세포는 자가 면역 및 염증 억제에 중요한 역할을 합니다[166]. IL-10의 면역 억제 효과는 APC에서 MHC-II 및 공동 자극 분자(CD80, CD86 및 CD28) 발현의 하향 조절에 미치는 영향과 활성화된 비만 세포, 대식세포 및 이들의 전염증성 사이토카인 방출 감소[167].
TGF-는 nTreg 및 Th3 세포에 의해 생성됩니다. 그러나 많은 면역 및 비면역 세포도 이 사이토카인을 합성할 수 있습니다. TGF-에 의해 구동되는 Foxp3 발현의 유도가 나이브 T 세포를 Treg로 전환시키기 때문에 TGF-는 iTregs의 생성에 필요합니다. TGF-와 Foxp3 사이의 이러한 양성 피드백은 Treg의 말초 내성 및 유지를 유지하는 데 필수적인 역할을 합니다[168]. 생체 내에서 TGF 생성 Treg는 자가면역 T 세포 반응을 억제하고 IL-17 생성을 억제하며 Th 세포에서 Foxp3의 발현을 향상시키는 것으로 나타났습니다[169].
현재 Treg는 많은 염증 및 자가면역 질환에서 중요한 면역 조절제로 인식되고 있으며, 이러한 세포를 이용한 세포 치료가 현재 이러한 병리를 치료하기 위한 임상 시험을 진행하고 있습니다[170,171]. 그러나 IL-10 및 TGF- 를 포함하여 Treg에 의해 생성되는 일부 사이토카인은 항상 항염증 잠재력을 갖는 것은 아니며 특정 조건에서 병원성 세포의 기능 및 활성을 향상시킬 수 있음을 기억할 가치가 있습니다. . IL-10은 B 세포를 활성화하여 APC로서의 기능을 증가시키고 B 세포를 형질 세포로 성숙시키는 것으로 나타났습니다[172]. TGF-는 또한 염증을 촉진하는 Th17 세포를 생성하는 IL-17-의 발달과 같은 여러 전 염증 효과와 관련이 있습니다[158]. TGF-는 조직 병리를 촉진하는 Th 세포를 생성하는 IL-9-을 생성할 수 있습니다. TGF- 및 IL-10 모두 CD8 및 T 세포의 생존을 향상시키고 IL-17 및 IFN- [173,174]의 생산을 증가시킵니다. 이 현상은 아마도 면역 체계가 균형을 유지하는 메커니즘인 것 같습니다.
3.5.2. IDO1, Kynurenines 및 T 세포
위에서 제시한 바와 같이 선천면역에 속하는 세포에서 IDO1의 유도는 TRP의 고갈과 후천면역의 중요한 조절인자인 KYN과 그 대사체의 생성으로 이어지며(Figure 2)[25], -여러 뚜렷한 메커니즘에 의한 지속적인 면역내성(그림 3).
초기 이론 중 하나는 TRP 분해가 국소 조직 미세 환경에서 이 아미노산 자원의 실질적인 감소에 의해 T 세포 증식을 억제한다고 가정합니다. TRP가 결핍된 T 세포는 APC에 의한 항원 제시 후에 증식을 위한 충분한 단백질을 합성할 수 없다고 가정되었습니다[175]. IDO1-의존성 TRP 고갈은 CD4와 T 세포에서 아미노산 센서인 GCN2K를 활성화합니다[176]. 이는 세포 성장과 아미노산 가용성을 연결하는 전사 및 번역 프로그램을 제어합니다[177]. GCN2K 활성화를 통해 IDO1은 CD4 + T 세포에서 지방산 합성에 참여하는 효소를 하향 조절할 수 있습니다[176]. 지방산 합성은 T 세포 활성화 시 상향 조절되며 증식하는 세포의 사멸을 예방하는 데 필요합니다[178].
따라서, GCN2K의 IDO1- 의존적 활성화 및 지방산 합성의 감소는 CD4 및 T 세포 증식 및 이펙터 세포 계통으로의 분화를 손상시킵니다. Fallarinoet al. [81]은 TRP 고갈과 주요 TRP 대사산물인 KYN, 3-HKYN 및 3-HAA의 혼합물이 T 세포 수용체(TCR) 복합체 제타의 GCN2K 의존적 하향 조절을 유도할 수 있음을 증명했습니다. - CD8 + T 세포의 사슬에 결합하여 이들 세포의 세포독성 이펙터 기능을 손상시켰습니다. 이러한 조건에서 CD4 + CD25- T 세포는 GCN2K, IL-2 생성 감소, IL-10 및 TGF- . IDO1을 통한 TRP 기아는 TCR 불활성화를 통해서만 작용하는 것이 아니라, Fas의 유도와 함께 중간 G1 단계에서 세포 주기 정지를 매개하여 T 세포 아폽토시스, 클론성 무반응 및 항원 특이적 T 세포 반응의 억제를 유도합니다. 56].
Eleftheriadis 등의 최신 연구. [179] IDO1은 GCN2K 활성화를 통해 TCR 복합 제타 사슬과 cMyc의 수준을 하향 조절하여 빠르게 증식하고 활성화된 T 세포에 필요한 호기성 해당 분해 및 글루타민 분해와 관련된 주요 효소를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 표시된 연구는 분리되고 활성화된 T 세포의 KKYN-무함유 APC-무함유 시스템을 사용했으며, 저자는 TRP에 의한 GCN2K의 직접적인 활성화가 T 세포 증식의 억제에 충분하며 이것이 다음을 위한 고유한 세포 메커니즘일 수 있음을 입증했습니다. 증식 조절. 또한 3-HAA는 글루타티온 고갈을 통해 T 세포에서 세포사멸을 유도하여 면역 억제를 일으키는 것으로 나타났습니다[80]. 하야시 외. [180]는 T 세포에서 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 신호 전달의 억제를 포함하는 3-HAA 작용의 또 다른 잠재적 메커니즘을 확인했으며, 이는 T 세포 세포 사멸을 초래했습니다.
대부분의 참조 연구에서 IDO1의 면역억제 특성은 지방산이 없는 배양 배지에서 평가되었습니다. 그러나 유리 지방산이 세포 배양에 첨가되었을 때 IDO1은 유리 지방산 산화를 증가시켰고 Treg 분화를 촉진했지만 세포 사멸을 유도하거나 CD4 플러스 T 세포의 증식을 억제하지 않았습니다[181]. IDO1은 GCN2K를 활성화하여 해당과정과 글루타민분해를 감소시키지만 AhR을 활성화하여 유리 지방산 산화를 증가시켜 CD4와 T 세포의 생존 및 증식에 필요한 에너지를 제공할 수 있습니다[182]. 따라서, IDO1- 매개 경로가 세포사멸을 유도하고, 증식을 억제하고, 조절 T 세포 표현형으로의 분화를 촉진함으로써 CD4 + T 세포 기능을 억제한다는 이전의 가설과는 달리, 보다 최근의 데이터는 정상적인 환경에서 지방산을 함유하고 있기 때문에 IDO1의 면역억제 효과는 CD4 플러스 T 세포 증식 및 생존의 감소 때문일 수 없습니다.
IDO1, Kynurenines 및 Th1/Th2 세포 균형
실험 데이터는 IDO1이 면역 관용 및 Th1/Th2 조절과 관련된 중요한 면역 억제 특성을 가지고 있음을 보여주었습니다. DC에서 IDO1의 발현은 인간 T 세포 증식을 억제하여 국소 면역 특권을 생성했습니다[75]. pDC에서 IDO1 활성은 순진한 CD4 플러스 및 CD8 플러스 T 세포의 확장과 세포독성 T 림프구(CTL) 및 Th1 세포의 생성을 차단하는 동시에 Th2 세포에 미치는 영향이 적습니다[80]. 유사한 메커니즘이 Th1 세포를 우선적으로 억제하지만 Th2 세포를 촉진하는 인간 호산구를 발현하는 IDO1-와 관련하여 관찰되었습니다[62]. 또한 IDO1의 약리학적 억제 후 쥐의 비장 세포에서 Th1 사이토카인 생산의 감소와 Th2 사이토카인 수준의 증가가 나타났습니다[183]. 이러한 결과는 Th2 세포가 아닌 Th1 세포에서 우선적인 세포사멸 유도가 IDO1-유도 KYN 생성 또는 KP의 다운스트림 대사산물 형성에 대한 Th1 세포의 증가된 감수성 때문임을 시사합니다[184].
그러나 생쥐의 오브알부민 유발 천식에 대한 생체 내 연구에서는 모순된 결과가 나타났습니다. IDO1-결핍 동물은 흡입 항원이 있는 도전자와 항원 특이적 IgE의 혈청 수치가 낮을 때 대조군에 비해 Th2 반응이 더 약했으며, 이는 IDO1-결핍이 오발부민 유발 천식으로부터 보호됨을 나타냅니다[ 185]. 반면, 동일한 감작을 사용하는 또 다른 천식 쥐 모델에서 IDO1 발현 유도는 Th2- 유도 천식을 억제했습니다[186]. 이러한 모순된 효과에 대한 포괄적인 설명은 MacKenzie et al. T 세포에 대한 DC에 의해 항원 및 병원체가 제시되는 동안 순진한 Th 세포가 Th1 하위 집합으로 변형되고 INF- 생산이 Th1 우세한 미세 환경을 만들어 Th2 분화를 억제한다는 것을 발견했습니다. IFN-이 DC가 IDO1을 발현하도록 유도함에 따라 키누레닌의 증가와 관련된 TRP 수준의 감소는 Th1 세포의 세포사멸과 Th2 세포의 선택적 생존을 유발하여 과활성 Th1 세포 반응을 제한하는 조절 루프로 작용합니다.
최근의 증거에 따르면 IDO1의 면역 조절 특성은 주로 TRP 고갈과 함께 KYN 대사 산물의 축적으로 인한 것입니다[32]. KP 이화산물은 Th1 및 Th2 세포 기능을 조절하는 데 중요한 생물학적 매개체이지만 Th2 세포는 TRP 대사산물에 덜 민감합니다[188]. 외인성 KYN 대사산물인 KYN, 3-HAA, QA, 3-HKYN 및 PA를 T 세포 배양에 첨가하면 화합물이 증식을 억제하고 활성 T 세포의 세포사멸을 보다 생리학적으로 관련된 TRP 수준에서 유도할 수 있음을 보여주었습니다. 이전의 "TRP 고갈" 이론은 제안할 것입니다[59,110,183,189]. HAA와 QUIN은 쥣과 Th1 세포의 시험관 내에서 선택적인 세포사멸을 유도했지만 Th2 세포는 유도하지 않았습니다. 이 과정은 상대적으로 낮은 농도의 키누레닌에서 관찰되었으며, Fas/Fas 리간드 상호작용이 필요하지 않았으며, 카스파제-8 활성화 및 미토콘드리아에서 시토크롬 c 방출과 관련이 있었습니다[80]. Oriharaet al. [190] QUIN은 세포 사멸 유도 증가를 통해 Th1 사이토카인 생산, Ca2 플러스 플럭스, 증식 및 Th1-유사 세포의 생존을 감소시킬 수 있는 반면, Th2-유사 세포는 보존됨을 입증했습니다. Th2-like dominance 증가로 이어집니다. 종합하면, KP 활성화에 의해 유발된 Th2 세포 생존을 선호하는 Th1/Th2 균형의 변화는 적응 면역의 제어되지 않는 활성화를 제한하는 것으로 보입니다.
적응 면역 체계 세포의 기능 및 생존 능력에 대한 KP 대사 산물의 설명된 효과는 AhR에 의해 부분적으로 매개될 수 있으며, 이는 나이브 Th, Th17 및 Treg 세포와 같은 T 세포의 특정 아형에서 잘못 발현된다는 점을 강조해야 합니다. 반면 완전히 분화된 Th1 세포는 활성화 후 AhR을 상향 조절하지 못하고 AhR 결찰에 의해 직접 조절될 수 없습니다[191]. 활성화된 AhR은 정상적인 조건에서 면역 반응을 억제하는 반면, AhR 활성의 유도는 이러한 반응을 향상시킵니다[192]. 그러나 면역 반응 조절에서 AhR의 역할을 조사한 연구 결과는 때때로 서로 다릅니다. 환경 독소에 의한 AhR의 활성화는 천연 리간드에 의한 자극 후에 나타나는 것과는 다릅니다. 예를 들어, 다이옥신에 의한 T 세포의 AhR 활성화는 Treg의 생성에 의해 면역성을 억제하는 것으로 나타났지만 {{5} }포르밀린돌로[3,2-b]카르바졸(FICZ), TRP에서 파생된 내인성 리간드[193].
이 이론과 일치하여 Ambrosio et al. [194] 쥐에서 Trypanosoma cruzi 감염의 다이옥신 처리가 활성화된 T 세포의 사멸을 증가시키고 TGF-α를 생성하는 Treg의 수를 증가시키는 것을 발견했습니다. 약한 AhR 리간드(3-HKYN)도 감염의 만성 단계에서 Treg를 유도하고 활성화된 T 세포와 Treg 사이의 불균형 비율을 개선할 수 있었지만 기생충혈증을 조절하는 데 부분적으로만 효율적이며 그것을 근절하기 위해. 또한 기억 CD8 + T 세포의 발달에 대한 강한 AhR 활성화의 부정적인 영향도 관찰되었습니다. AhR 결찰은 아마도 Th1 세포에서 관찰된 것과 유사한 DC의 간접적인 AhR 의존적 조절에 의해 CD8 플러스 기억 T 세포의 분화를 제한했습니다[193].
IDO1, Kynurenines 및 Treg/Th17 세포 균형
IDO1은 Treg 이펙터 기능을 지원하여 면역 조절에 기여합니다. TGF-β로 처리된 마우스 pDC에서 IDO1은 CD4 + T 세포를 면역억제성 Foxp3 + Treg로 변형시켜 장기 면역 관용에 대한 신호를 생성할 수 있으며[81,195], 이는 pDC 및 호중구에서 IDO1 발현을 유도할 수 있습니다[83]. 기능적으로 비활성인 Treg는 pDC를 발현하는 IDO1-와 공동 배양했을 때 강력한 억제 활성을 획득했습니다. IDO1- 유능한 pDC는 로컬 조건 또는 처리가 pDC가 IDO1을 발현하도록 유도하고 GCN2K 신호가 Treg 활성화에 중추적인 경우에만 이펙터 T 세포 반응을 방지하고 Treg 분화를 촉진한다는 점은 주목할 가치가 있습니다. 더욱이 IDO1/GCN2K에 의존하는 Tregs 활성화 과정은 MHC 제한적이며 CTLA4 봉쇄에 의해 방지됩니다[196]. IDO1-양성 DC의 B7 수용체는 Treg의 CTLA4에 결합하여 증식을 일으키고 CTLA4/B7 축의 차단은 IDO1 효소 활성 및 Treg 활성화를 손상시킵니다. pDC에서 IDO1 활동[84]. IDO1에 의해 활성화된 Treg는 표적 DC에서 PD-L1 및 PD-L2 발현을 현저하게 상향 조절했으며, T 세포 증식을 억제하는 Treg의 능력은 PD-1/PD-L 경로에 대한 항체에 의해 제거되었지만 의존적이지는 않았습니다. IL-2, IL-10 또는 TGF-[196].
따라서, pDC에서 IDO1 활성은 나이브 CD4 플러스 전구체로부터 새로운 Treg 분화를 촉진하고, 나이브 CD4 플러스 전구체를 낮은 TRP/높은 키누레닌 배지에서 배양했을 때 동일한 결과가 발생하여 Treg 생성에서 TRP 이화 작용을 직접적으로 암시합니다[81]. 또한, IDO1 발현은 GCN2K 경로의 활성화 및 pDC에서 IL-6 생산의 억제에 의해 Treg가 Th17 세포로 전환되는 것을 차단하는 것으로 나타났습니다[82]. 이러한 방식으로 IDO1은 이펙터 T 세포를 직접적으로 억제할 뿐만 아니라 간접적으로 Th1, Th2 또는 Th17 세포에 관한 Treg 억제 활성에 영향을 미칠 수 있습니다. 그러나 T 세포 반응/증식의 억제는 Treg가 염증 유발 IL-6에 노출되면 성숙한 Treg를 Th17 세포를 회상하는 표현형으로 전환하는 것으로 인식되기 때문에 미세 환경에 의존하는 것으로 보입니다[197]. 차례로, IDO1의 활성화로 인한 KYN은 DC에서 AhR에 대한 작용 작용을 통해 IDO1 발현 자체를 촉진하여 양성 루프를 생성하여 이들 세포에서 IDO 매개 효과를 강화했습니다. T 세포와 pDC 모두에서 AhR의 리간드 활성화는 Treg 발달 및 Th17 억제에 기여하는 것으로 보고되었습니다[199,200]. 그러나 DC에서 IDO1을 활성화하는 것으로도 입증되었으며 [198], KYN 유도 AhR 활성화의 정방향 루프를 제안합니다. 이에 따라 쥐의 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)에서 IDO1 활성화의 보호 역할이 입증되었으며[201], 에스트로겐 투여에 의해 유도된 DC에서 IDO1 발현은 EAE 억제와 관련된 부수적인 T 세포 아폽토시스를 유발하고 임신 중 재발[202]. 대조적으로, IDO1의 약리학적 차단은 Th1 및 Th17 반응 증가, Treg 반응 감소 및 전반적인 EAE 악화로 이어졌습니다[203].
KYNA는 또한 AhR의 강력한 작용제로 확인되었지만 [148], 그럼에도 불구하고 Treg/Th17 축의 조절에 대한 KYNA의 가능한 AhR 매개 효과를 직접적으로 보여주는 연구는 부족했습니다. 한편, KYNA는 활성화된 T 세포에서 IL-17 발현을 감소시키고 다른 방식으로 Th17 세포를 고갈시키는 것으로 보고되었습니다. -23 생산 [204]. 그럼에도 불구하고 Engin et al. [205]는 AhR 활성화에 의한 IDO1의 과발현으로 인한 KYNA의 축적이 AhR/IL-6/STAT3 신호 경로를 유도하고 나이브 CD4 플러스 T 세포의 Th17 세포로의 분화를 유도함을 보여주었습니다. Treg를 억제하여 Treg/Th17 불균형과 사이토카인 폭풍을 일으켜 SARS-CoV-2 감염의 치명적인 결과를 초래합니다. 이 새로운 발견은 KYNA가 Treg/Th17 축의 균형을 조절하는 데 있어 KYN과 반대 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 이는 IDO1이 Treg를 Th17 세포로 전환하는 데 필요한 IL-6 생성을 차단하여 Treg를 Th17 세포로 전환하는 데 중요한 역할을 한다는 이전 관찰과 일치합니다. IDO1- 차단 후 재프로그래밍된 Treg의 표현형은 IL-2, IL-17, IL{{ 29}}, 및 TNF-[206].
또 다른 다운스트림 KYN 대사산물인 3-HAA는 부분적으로 DC의 간접적인 작용에 의해 Th1 및 Th17 반응을 감소시키고 Treg 반응을 높이는 것으로 나타났습니다. 이 화합물의 투여로 마우스에서 EAE가 개선되었습니다[203]. 시험관 내에서 3-HAA로 처리된 DC는 IL-6 생산을 감소시키고 TGF- 의 발현을 증가시켰습니다. 더욱이, 3-HAA 처리된 DC가 나이브 CD4 + T 세포와 함께 배양되었을 때, Treg의 생성이 자극되었습니다[203]. 이러한 결과는 3-HAA 생성에 의한 IDO1이 DC에서 TGF-발현을 향상시키고 Treg 분화를 촉진할 수 있음을 입증했습니다. 또한, 3-HAA 유사체(트라닐라스트)의 경구 활성 유도체인 N-(3,4,-디메톡시 신나모일) 안트라닐산을 사용한 요법도 마찬가지로 EAE에서 억제 효과를 나타냈으며, 처리된 동물[207].
유사하게, 잘 알려지지 않은 내인성 KYN 대사산물인 신나바린산은 Th17을 희생시키면서 Treg를 강화함으로써 EAE로부터 보호할 수 있었습니다[208].
요약하면, KYN과 그 하류 대사산물은 모두 Th17/Tregs 시스템의 균형에 영향을 미쳐 이 균형을 면역억제 Treg로 이동시킵니다.
3.6. Kynurenines 및 IL-2 신호
기억 CD4 + T 세포는 오래 지속되는 면역 보호를 보장하는 데 중요하며 이러한 세포의 고갈은 지속적인 염증과 관련이 있습니다. 기억 CD4 + T 세포의 생존은 IL-2[209]와 같은 -사슬 수용체 사이토카인이 제공하는 신호에 따라 달라집니다. Dagenais-Lussier와 동료[210]는 KYN 생성 증가가 HIV에 감염된 피험자의 기억 CD4 및 T 세포에서 결함 있는 IL-2 신호와 관련되어 Fas 매개 세포자멸사를 유발한다는 것을 보여주었습니다. in vitro에서 생리학적 농도인 KYN(5μM)으로 기억 CD4와 T 세포를 처리하면 ROS 생성과 관련된 메커니즘을 통해 IL-2 신호 전달이 억제됩니다[210].
전체적으로, 본원에 제시된 데이터는 IDO1 활성화가 APC의 기능을 변형시킬 수 있고 국소 T 세포의 기능을 면역원성에서 관용원성으로 전환시킬 수 있음을 나타낸다. 그러나 IDO1의 KP 효소 하류는 또한 TRP 박탈과 독립적으로 DC에 의한 관용 생성을 시작할 수 있습니다. kynurenine의 paracrine 생성은 IDO1-적격 세포가 이 기능성 효소가 부족한 DC를 IFN- -이 풍부한 환경 내에서 관용원성 표현형으로 전환하는 데 사용되는 한 가지 메커니즘일 수 있습니다[211]. 한편, 일부 연구에서는 건강한 사람과 암 환자 모두에서 IDO1-를 포함하여 IDO1-발현 세포를 제거할 수 있는 IDO1-특이적 CD4 플러스 및 CD8 플러스 T 세포를 확인했습니다. 양성 DC 및 종양 세포. 이 항-IDO1 면역 반응은 아마도 항원 특이적 면역 반응을 강화하기 위해 IDO1-매개 면역 억제를 제한하는 것을 목표로 하는 역조절 메커니즘을 나타낼 것입니다[212-214].
3.7. IDO1 및 B 세포
대부분의 문헌이 T 세포와 관련된 IDO1의 억제 효과를 조사하는 데 초점을 맞추었지만 여러 연구에서 B 세포 반응에서 IDO1의 역할을 평가하고 있습니다. B 세포의 주요 기능은 항체 생산입니다. 그럼에도 불구하고, 항체 생성과 독립적으로 면역 반응을 조절하는 B 세포 하위 집단이 확인되었습니다[215]. 조절 B 림프구(Bregs)라고 불리는 이 세포는 염증의 하향 조절을 담당하는 IL{4}} 기반 메커니즘을 통해 효과기 면역 과정[216]을 억제하는 능력을 기반으로 발견되었습니다[217]. IL-10 생산 외에도 Bregs의 이러한 면역억제 효과의 일부가 다른 조절 세포 계통과의 상호작용에 의존한다는 몇 가지 제안이 있었습니다. 이들은 Th1 및 Th17 분화를 억제하고 DC에 의한 항원 제시에 직접적인 억제 효과를 발휘하는 반면 Treg 분화를 유도합니다[218].
2009년 Scott et al. [219]는 IDO1 활성의 약리학적 억제가 쥐의 류마티스 관절염 모델에서 관절염 증상을 완화시키는 예상치 못한 결과를 가져온다는 것을 관찰했습니다. 이러한 관절염 증상의 감소는 자가항체 역가의 감소를 반영하는 감소된 자가반응성 B 세포 반응의 결과인 반면, Treg의 백분율이나 Th1/Th2/Th17 사이토카인의 수준에서는 차이가 발견되지 않았습니다. 대조적으로, MCP-1, IL-6 및 IL-10과 같은 염증과 관련된 사이토카인은 이 마우스에서 감소했습니다. 이 연구는 IDO1이 자가면역 반응이 시작될 때 자가반응성 B 세포 프로필을 확립하는 데 활성화 역할을 한다는 것을 입증했으며, 이는 B 세포 기능의 자극에서 이전에는 인식되지 않았던 IDO1의 역할을 나타냅니다. 이 발견은 IDO1이 단순히 면역억제성이 아니라 특히 자가반응성 B 세포에 의해 유발되는 염증 반응을 조절하는 데 있어 보다 복잡한 역할을 한다는 것을 시사합니다.
1년 후, Vinay et al. [220]은 CTLA-4 면역글로불린으로 자극 시 mRNA 수준에서 IDO1/IDO2가 유도되는 마우스 B 림프구 하위 집단의 존재를 입증했지만 이 연구에서는 단백질 발현이나 효소 활성이 평가되지 않았습니다. CTLA-4는 T 세포 증식 및 확장의 중앙 억제 조절자이며, APC에서 CD80 및 CD86에 대한 결찰을 통한 CTLA-4 경로는 TGF-에 의해 유도된 Foxp3 발현을 상향 조절할 수 있습니다. Treg의 유도 [221]. 또한 IDO1의 유도를 통해 DC에서 B7 리간드의 CTLA-4 결합은 주변 내성 유지를 포함할 수 있습니다[83]. Godin-Ethier와 동료들은 IDO1/IDO2 유전자와 IDO 단백질이 모두 T 세포 신호에 반응하여 인간 B 림프구에서 상향 조절될 수 있음을 확인했습니다. 그러나 그들은 IDO가 면역 반응을 하향 조절하기 위해 B 림프구에 의해 사용되는 역조절 메커니즘이 아닐 수 있다는 결론을 내리는 이들 IDO 발현 세포로부터의 약한/부재 효소 활성만을 보고했습니다.
Godin-Ethier et al. [222], Nouël과 동료[65]는 CTLA-4- 의존적 방식으로 TGF-/IDO1 축에 의해 매개되는 B 세포의 새로운 조절 경로를 밝힙니다. 그들은 처음으로 CTLA-4 유도 B 세포가 IDO1을 생산할 수 있고 효과적인 유도 조절 B 세포(regs)가 될 수 있음을 보여주었으며 T 세포와 함께 배양할 때 Treg, Tr1 및 Th3 세포를 생성할 수 있었습니다. 반면 그들은 Th1 세포의 유도를 억제합니다. 이 저자들은 또한 TGF/IDO1 축이 B 세포의 지속적인 조절 기능을 매개하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 보여주었으며 이는 자가 면역 질환의 미래 관리에 대한 새로운 관점을 나타냅니다[65]. 또한 IL-21은 면역 조절 분자인 그랜자임 B, IL-10 및 IDO1의 발현과 관련된 인간 B 세포에서 Breg 표현형을 유도할 수 있으며 그랜자임 B - TCR 복합 제타 사슬의 의존적 분해는 T 세포 증식을 억제할 수 있습니다[223]. 유사하게 중간엽 간질 세포는 Bregs의 생존과 증식을 촉진할 수 있으며 IDO1은 이 효과에 부분적으로 참여합니다[224]. Piperet al. [225]는 AhR을 IL-10-생산 Bregs의 분화 및 기능의 전사 조절에 관련 기여자로 식별했습니다. 그들은 Bregs에 AhR 결핍이 있는 쥐가 관절염이 악화되고, 이는 IL-10-생산 Bregs 및 Treg의 상당한 감소와 관련이 있으며, AhR이 충분한 Bregs를 가진 쥐에 비해 Th1 및 Th17 세포 하위 집합의 증가를 보이는 것으로 나타났습니다. .
자가면역 모델에 대해 수행된 최근의 생체 내 연구는 IDO2가 B 세포 매개 자가면역에서 IDO1 역할과 구별되는 역할을 할 수 있음을 시사합니다. IDO2는 자가반응성 B 세포 반응에 기여하는 전염증성 분자일 수 있음이 밝혀졌습니다. IDO2의 이러한 병원성 기능은 자가면역 관절염[226] 및 콜라겐 유발 관절염[227]의 KRN 모델에서 Merlo와 동료들에 의해 설명되었습니다. IDO2 녹아웃 마우스는 관절 염증 감소, 자가 반응성 B 세포 감소, 야생형 마우스에 비해 병원성 자가항체 수준이 낮아 자가항체 매개 자가면역에서 병원성 IDO2 기능을 나타냅니다[226]. IDO2-특이 자가항체의 투여는 두 개의 독립적인 전임상 관절염 모델에서 관절염을 완화시켜 자가반응성 T 및 B 세포 활성화를 감소시켰습니다[227]. 같은 방식으로 antiIDO2 3DNA 제형은 전임상 모델에서 관절염을 개선합니다[228]. 이중 IDO1/IDO2 녹아웃 마우스를 사용한 이 팀의 최근 연구는 면역에서 IDO1과 IDO2의 대조적인 역할을 밝혔습니다. 자가 면역 과정의 전 염증성 매개체로서의 세포. 따라서 IDO2는 IDO1-독립적 메커니즘을 통해 병원성 자가항체 매개 자가면역에서 지배적인 역할을 하는 것으로 보입니다[229].
4. 자가면역 내분비병증에서 IDO1과 KP 활성화의 역할
4.1. T1DM - 병리생리학이 불분명한 자가면역 질환
T1DM은 면역 관용의 붕괴로 인해 췌장의 세포가 선택적으로 파괴되고 인슐린 분비 장애가 발생하여 심각한 혈당 조절 장애가 발생하는 자가면역 질환입니다. 무증상 전임상 단계에서는 면역세포가 랑게르한스 섬으로 유입되며 이 과정이 고혈당 및 질병 발병에 선행한다. 그러나 이러한 면역 변화를 유발하는 상황은 여전히 잘 설명되지 않습니다[3,9,230].
T1DM 발병에 대한 고전적인 가설은 유전적 소인이 있는 개인에서 하나 이상의 환경 트리거에 의한 면역 체계(T 세포 매개 자가 면역 질환)의 활성화가 췌장 세포의 파괴를 초래한다는 것입니다[231]. 다른 자가항원에 대한 췌장 섬세포 자가항체의 발견[11]은 세포-특이적 단백질 및 펩타이드가 면역계의 표적이 된다는 강력한 주장을 구성했습니다[232]. 이 가설과 일치하여 T1DM 환자에서 말초 면역 조절에 결함이 있는 것으로 보이며 적응 면역과 선천 면역 세포 사이의 혼란스러운 혼선이 T1DM 발달을 가속화하거나 지연시킬 수 있습니다[24]. 그러나 T1DM 발병 위험이 높은 피험자의 면역 기반 요법은 명백한 질병으로의 진행을 지연시키지만 T1DM의 발병을 예방하지는 못합니다[233].
최근 연구의 데이터는 T1DM의 핵심 기여자로서 세포의 역할을 지적했습니다. 비정상적인 췌장 세포는 이러한 기능 장애 세포를 제거해야 하는 방식으로 면역 체계의 정상적인 기능에 영향을 미칠 수 있습니다. 최근에 수행된 몇몇 연구는 이 이론을 뒷받침하는 것으로 보입니다. 예를 들어 T1DM의 위험이 있는 사람의 췌장 부피가 작다는 것입니다[234]. 소포체 스트레스의 유도는 T1DM [235]의 초기 단계에서 -세포 기능 장애에 대한 주요 기여 요인으로 인식되어 대안적인 "-세포 중심 가설"[236]을 공식화했습니다. 이 이론에 따르면, -세포가 공격을 받으면 염증 환경이 형성되어 -세포에 의한 추가 전염증성 사이토카인 및 케모카인의 방출을 선호하여 더 많은 면역 세포를 끌어들입니다. 염증 상태에서 세포는 인간 백혈구 항원(HLA) 클래스 I 분자에 더 많이 노출되어 잔여 세포 독성 CD8 + T 세포에 대한 추가 신호를 생성하며 건강한 대조군에 비해 T1DM 환자의 췌장에서 빈도가 증가합니다. 237].
건강한 조건에서 이러한 자가반응성 T 세포를 억제하는 데 중요한 역할을 하는 Treg는 T1DM 환자에서 감소된 억제 능력을 보여[238], 불충분한 면역 조절이 자가반응성 T 세포에 의해 강화된 자가면역 반응의 원인이 될 수 있음을 시사합니다. 이 이론은 면역 반응을 강화하고 면역 억제를 감소시키기 위해 면역 체크포인트 억제제로 치료받은 암 환자가 종양 조직에 대한 면역 반응의 활성화와 결합된 면역 조절 상실로 인해 T1DM이 발생할 위험이 있다는 사실에 의해 뒷받침됩니다[239 ]. Li et al. 세포가 T1DM 발생에 능동적으로 참여할 수 있음을 발견했습니다. 스트레스 조건 하에서 세포는 신항원을 생성하고 MHC I/II 및 일반적으로 전문 APC에 의해 나타나는 공동 자극 분자의 발현을 상향 조절할 수 있습니다. APC 유사 세포의 이 하위 집합은 세포 수준에서 pDC와 함께 작동하여 CD4 플러스 및 CD8 플러스 T 세포를 활성화하여 T1DM 발달로 이어지는 초기 자가 면역 반응을 시작합니다. 이 견해는 Roep et al. [236], T1DM 발병 동안 세포가 수동적 참여자일 뿐이라고 가정한 T1DM 발달의 고전적 가설을 재검토했습니다.
이 두 이론의 조합은 Peters et al. [241] 그들은 T1DM이 아마도 선천 면역과 적응 면역 모두에 결함이 있는 세포와 면역 체계 모두의 기능 장애의 복잡한 네트워크의 결과라고 믿습니다.
4.2. IDO1 및 T1DM
손상된 IDO1-매개 TRP 대사가 별개의 자가면역 질환에서 관찰되었지만[28], 지금까지 자가면역 내분비병증에서 IDO1의 역할과 KP의 활성화에 관한 문헌에는 많은 데이터가 없습니다.
알려진 내분비병증 중에서 T1DM은 IDO1 활성화의 중요성이 비교적 잘 설명되어 있는 자가면역 질환입니다. 일반적으로 IDO1은 면역 조절자로 인식됩니다. 면역 조절 키누레닌을 생성할 뿐만 아니라 신호 전달 분자로 작용하여 병태생리학적 조건에서 면역 내성을 촉진합니다[242,243]. 그럼에도 불구하고 T1DM의 전임상 단계를 특징짓는 염증 상태는 IDO1 단백질 발현 및 활동에 영향을 미쳐 췌장의 면역 관용에서 IDO1의 역할을 손상시킬 수 있습니다.\
T1DM 분야의 전임상 연구는 비비만 당뇨병(NOD) 마우스 모델을 사용하여 다양한 실험 환경에서 수행됩니다. 이 모델은 인간의 T1DM 과정과 유사한 자가면역 당뇨병의 프로토타입 모델로 설명되었습니다[244]. 대부분의 암컷 마우스는 일반적으로 1형 당뇨병으로 사망하는데, 이는 약 4주령에 심각한 췌장염의 발병을 반영하며, 이는 췌장 세포의 T 세포 매개 파괴와 관련이 있습니다. NOD 마우스가 자가면역을 발달시키는 소인은 말초 및 중추 관용 메커니즘 모두의 결함의 결과입니다[245]. 비정상적인 APC 기능[246], 랑게르한스 섬 주변의 림프구 축적[247] 또는 주변부에서 Treg의 생성 및 기능[248]과 같은 몇 가지 이상이 동물에서 설명되었습니다. 이 자발적 당뇨병 모델에서 얻은 데이터는 단핵구, 대식세포 및 pDC가 이 질병의 발달에 중요한 역할을 한다는 것을 나타냅니다[249].
당뇨병 전 단계에서 NOD 마우스를 사용하여 Grohmann et al. [250,251] IFN-이 DC에서 관용 특성을 유도하지 못하는 것을 관찰했습니다. 이 효과는 낮은 IDO1 활성 및 IFN-α에 의한 세포내 신호 전달의 STAT1 경로의 일시적인 차단에 의한 손상된 TRP 이화 작용과 관련이 있으며, 이는 과산화질소 생성으로 인해 발생합니다. 퍼옥시니트라이트 억제제를 사용하면 해당 마우스에서 적절한 TRP 이화 작용과 내성이 모두 회복되었습니다. 실험적 당뇨병에 대한 최초의 보고가 있었는데, 결함이 있는 면역관용이 손상된 TRP 이화작용에 연결되어 있었습니다.
또 다른 IDO1 유도제인 CTLA-4를 사용한 Fallarino와 동료[252]도 비슷한 관찰을 했습니다. 그 후 Hosseini-Tabatabaei et al. [253]는 결함이 있는 TRP 대사가 IDO1 신호 경로에서 STAT1 인산화 결함과 관련된 메커니즘에 의해 이들 동물의 수지상 세포와 섬유아세포 모두에서 IDO1 발현을 유도하는 IFN-의 손상된 능력에 기인할 수 있음을 보여줌으로써 이 현상을 명확히 했습니다. 자가면역 당뇨병 발병에서 IDO1의 보호 역할은 streptozocin에 의해 유발된 당뇨병 모델에서도 확인되었습니다. Fallarinoet al. [254] IDO1은 자가면역 조절에서 중요한 TLR9(Toll-like receptor 9) 다운스트림 이펙터로 확인되었습니다. 당뇨병 동물에서 질병 진행은 췌장 림프절에서 IDO1의 상향 조절을 동반했으며 IDO1 억제제의 생체 내 투여에 의해 악화되었습니다. 반대로, TLR9를 통한 신호 전달은 비장 DC에서 IDO1 발현을 유도하고 IDO1-의존 방식으로 질병을 약화시켰습니다. 그러나 TLR9-이 결핍된 마우스는 췌장 림프절에서 IDO1 유도 부족과 함께 심각한 형태의 질병이 발생했습니다[254].
NOD 마우스에서 적절한 수준의 IDO1을 보존할 수 있는 기동은 생체 내에서 DC에 의한 자가항원-특이적 관용형성을 회복시키는 것으로 나타났습니다. Pallottaet al. NOD 마우스의 pDC에서 IDO1 발현 및 효소 기능의 상향 조절이 그 기능을 회복할 수 있고, 그 결과 염증 유발성 사이토카인의 생성이 감소하고 생체 내에서 α-세포 자가항원의 제시가 억제될 수 있음을 입증했습니다. 프로테아좀 억제제인 보르테조밉을 당뇨병 전단계 NOD 마우스에 투여하면 이들 동물의 pDC에서 IDO1 발현 회복과 췌장 자가항원에 대한 면역 내성 재설치와 관련된 메커니즘을 통해 당뇨병 발병을 예방할 수 있었습니다[256]. 같은 방식으로 Zhang et al. [257] 혈장 KYN 수준의 상승을 초래하고 자가반응성 T 세포와 전염증성 사이토카인 둘 다에 의해 유도된 독성에 대해 보호된 섬 세포에 보호 영향을 미쳤습니다. 또한 CD8 플러스 T 세포와 Th17 세포를 성공적으로 억제했으며 NOD 마우스의 여러 기관에서 Treg를 증가시켰습니다. 더 높은 용량의 IDO1- 발현 섬유아세포를 주사한 결과 높은 비율의 NOD 마우스에서 정상 혈당을 회복할 수 있었습니다. 또한, IDO1- 발현 섬의 이식은 섬 이식 생존을 연장할 수 있으며, 이러한 보호는 TRP 이화 작용의 국소 조절에 기인합니다[258,259].
Fallarinoet al. NOD 마우스에 국소 면역학적 보호를 제공하는 Sertoli 세포를 복막에 이식하고, 이들 동물에서 당뇨병의 예방 및 회복과 혈당의 정상화를 관찰했습니다. 이 효과는 전신 면역 관용의 회복과 관련이 있으며, 이종이식편에서 효율적인 TRP 대사, TGF-분비 증가, 자가항원-특이 Treg 분화, 당뇨병 환자의 α-세포 기능 회복에 따라 달라집니다. NOD 마우스에 대한 주요 임신 호르몬인 인간 융모막 성선 자극 호르몬의 투여는 시험관 내에서 당뇨병 유발 CD4 플러스 및 CD8 플러스 T 세포의 활성화를 억제하고 DC에서 IDO1의 발현을 상향 조절함으로써 생체 내에서 T1DM의 진행을 억제했습니다[261]. 최근 연구에서 Lemos et al. [262] 인터페론 유전자의 신호 전달 어댑터 자극제(STING)를 활성화하는 DNA 나노입자를 사용했으며 이러한 치료가 NOD 마우스의 비장, 췌장 및 췌장 림프절에서 T 세포 면역을 조절하는 IDO1 활성을 증가시킨다는 것을 입증했습니다. 또한, 이 치료는 질병 발병 전에 투여했을 때 T1DM 발병을 지연시키고 T1D 발병률을 감소시켰습니다. 이 연구는 또한 NOD 마우스가 불충분한 인터페론 발현 및 IDO1 유도에 부분적으로 책임이 있을 수 있는 STING 다형성을 가지고 있음을 밝혔습니다.
한편, 새로운 증거는 자가 면역 반응으로 인한 세포 파괴가 AhR 신호로 교정될 수 있음을 뒷받침합니다. 최근 종합 검토에서 Yue et al. [263]는 다양한 유형의 면역 세포에서 조절 메커니즘을 제시하면서 T1DM 병인에서 AhR 활성화의 잠재적 의미를 설명했습니다. 리간드에 의한 AhR 활성화는 면역억제 세포의 발달과 기능을 조절할 뿐만 아니라 전염증성 사이토카인의 발현을 감소시키고 이러한 방식으로 T1DM 발달 동안 자가면역 반응을 약화시킵니다. 그러나 T1DM이 발생하기 쉬운 NOD 마우스는 AhR의 활성이 감소하여[264], AhR을 활성화하고 자가 면역 반응과 싸울 수 있는 새롭고 안전한 화합물을 찾아야 할 필요성이 생겼습니다.
요약하면, 이러한 모든 결과는 T1DM 경향이 있는 NOD 마우스에서 IFN-/IDO1/AhR 축의 부족이 존재하므로 면역 체계의 적절한 세포에서 이 축을 강화하려는 모든 시도가 방법 중 하나일 수 있음을 시사합니다. 췌장 자가항원에 대한 면역내성의 회복을 통해 이 모델에서 T1DM을 예방합니다.
T1DM 발병을 예방하기 위해 효과적인 면역학적 억제 전략이 사용되었습니다. 이를 위해 면역자극 분자와 자가항원을 연결해 백신 효능을 높이는 키메라 백신이 개발됐다. 콜레라 독소 B-서브유닛과 당뇨병 자가항원 프로인슐린의 연결은 T1DM [265-267]에 대해 보호할 수 있는 융합 단백질을 생성했습니다. 이 백신을 사용한 경구 면역화는 성체 NOD 마우스에서 세포 파괴 및 임상적 당뇨병을 효과적으로 억제했습니다[265,267]. 또한 DC에서 백신으로 유도된 IDO1 발현은 면역 내성 유도와 관련이 있습니다[266,268]. Ghazarian 등의 팀에 의해 유사한 결과가 얻어졌습니다. 그는 proinsulin 2- 결핍 NOD 마우스의 하위 집합에서 췌장 엔테로바이러스(Coxsackievirus B4)로 인한 감염 시 불변 자연 살해 T(iNKT) 세포의 활성화가 당뇨병 발병을 예방할 수 있음을 보여주었습니다. 그들은 이 쥐에서 당뇨병이 발병하는 동안 염증성 대식세포에 의한 췌도 침윤이 발생하여 높은 수준의 전염증성 사이토카인(IL-6, IL-1, TNF- )을 생성하는 것을 관찰했습니다. 항-섬 자가항체를 생성하는 T 세포의 활성화와 관련된다.
바이러스 감염 자체가 당뇨병의 발병을 가속화했지만, 이 기간 동안 자극된 iNKT 세포의 존재로 인해 침윤된 대식세포가 여러 억제 효소를 발현하게 되었으며, 그 중 IDO1은 항 섬 T 세포 반응을 억제하고 T1DM을 예방하기에 충분했습니다. 이 연구는 IDO1 발현의 강력한 활성제인 IFN-α가 당뇨병 발병에서 보호적 또는 유해한 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 바이러스 감염 후 초기에 강력한 IFN-방출은 IDO1 발현을 상향 조절하여 바이러스 유발 염증을 하향 조절합니다. 그러나 이때 iNKT 세포가 비활성 상태이면 전염증성 사이토카인의 생성이 병원성 T 세포의 모집 및 활성화를 증가시켜 IFN-α를 생성할 수 있습니다. 이러한 조건에서 IDO1은 더 이상 췌장에서 발현되지 않으며 IFN- 생산은 세포 파괴로 이어질 것입니다[269].
T1DM의 발달에 대응하기 위해 사용된 또 다른 전략은 장내 미생물군을 조절하는 것이었습니다. Dolpadyet al. Lactobacillaceae가 풍부한 프로바이오틱스를 NOD 마우스에 경구 투여한 결과 장내 미생물의 변형이 IL-1 발현을 억제하는 반면 인플라마솜에서 IDO1 및 IL-33의 방출을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 장 미세 환경의 이러한 수정은 장 점막과 췌장 림프절 내에서 Th1 및 Th17 세포 확장의 동시 감소와 함께 관용원성 DC의 분화를 촉진했습니다. 이러한 결과는 자가 면역을 역조절하고 T1DM을 예방하기 위해 프로바이오틱스를 사용하는 새로운 치료 가능성을 지적했습니다.
동물 모델에 대한 관찰은 T1DM 환자의 임상 연구 중에 확인되었습니다. 인간에서 IDO1의 발현과 활성은 특히 병리학적 조건에서 효소 유전자의 SNP(single nucleotide polymorphisms)의 결과로 비교적 큰 개인간 변동성을 나타내는 것으로 알려져 있습니다[271,272]. Orabonaet al. [273] T1DM 소아에서 IFN-α에 대한 반응으로 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 IDO1 발현 및 단백질 수준이 매우 낮거나 없음을 발견했습니다. IDO1 결함은 더 높은 IL-6 수용체 발현과 관련이 있으며 IDO1에 SNP가 있는 어린이는 T1DM 발병 위험이 증가합니다. 이러한 일반적인 IDO1 일배체형을 공유하는 T1DM 환자에서 PBMC를 IL-6 수용체를 차단하는 인간화 항체인 tocilizumab과 시험관 내에서 배양하면 IDO1 활성이 복구되었습니다. 같은 연구에서 NOD 마우스를 tocilizumab으로 치료하면 IDO1- 의존적 메커니즘을 통해 혈당이 정상화되었습니다. 따라서, IDO1의 기능적 SNP는 인간 T1DM에서 결함 있는 TRP 이화 작용과 관련이 있었고, tocilizumab의 치료 효과에는 온전한 IDO1 발현이 필요했습니다. Anquetil et al. [274]는 또한 건강한 대조군과 비교하여 T1DM 환자의 인간 세포에서 결핍된 IDO1 발현을 보고했습니다. IDO1 발현은 주로 인슐린 생산 세포에 존재했으며 인간 췌장 조직, 특히 세포에 대한 다중 자가항체를 가진 환자의 인슐린 결핍 섬에는 거의 존재하지 않았습니다. 더욱이, T1DM 동안 IDO1 발현의 점진적인 손실이 관찰되었으며, 세포 파괴 직전에 IDO1이 상당히 감소했습니다[274]. Zosoet al. [275]는 DC, 대식세포 및 섬유세포 사이에 전사적으로 놓여 있는 섬유세포성 MDSC로 명명된 인간 MDSC의 집단을 기술하고 특성화했습니다. 이 MDSC 하위 집합은 나이브 CD4 + T 세포로부터 Treg 분화를 촉진하고 T1DM의 이종 마우스 모델에서 정상혈당증을 유도합니다. 강력한 protolerogenic 기능을 발휘하기 위해 fibrocystic MDSC는 IDO1의 발현 및 분비를 유도하는 활성화된 T 세포와 직접 접촉해야 합니다.
T1DM 환자의 말초 혈액에서 유래한 단핵구와 pDC에서 Badal과 동료들은 [276] IDO1의 감소된 발현을 관찰했으며, 이는 이들 세포가 정상적인 건강한 대응 세포에 비해 감소된 관용원성 능력을 가지고 있음을 증언했습니다. 대조적으로, 이 동일한 T1DM 그룹의 pDC는 건강한 대조군보다 IFN-을 발현하는 pDC의 상당히 높은 빈도를 보인 반면, 단핵구는 IFN- - 발현 세포의 대조군 빈도와 유사했습니다. 흥미롭게도, 죽은 세포의 자가 DNA와 항균 펩티드 LL37(DNA-LL37) 복합체로 시험관 내 자극을 한 후, T1DM 환자의 단핵구와 pDC 모두 더 높은 IFN-발현을 보였다. 또한, 이들 세포의 항원 제시에 대한 후자극 능력 및 공동자극 능력은 대조군보다 T1DM 그룹에서 더 높았고, 공동 배양 시 자가 CD4 플러스 T 세포를 활성화하고 배양 세포의 세포사멸을 유도할 수 있었습니다. 이러한 결과는 IDO1의 발현에 의한 면역내성을 포함하거나 특정 상황에서 IFN-의 발현에 의해 전염증성 표현형으로 왜곡될 수 있는 선천 면역 시스템에 속하는 세포 간의 교란된 균형의 부인할 수 없는 역할을 지원합니다.
동물 모델 및 인간 연구에서 얻은 이러한 모든 데이터를 고려할 때 IDO1 면역 조절 메커니즘의 복원이 T1DM 환자에게 임상적으로 도움이 될 수 있는 것으로 보입니다.
4.3. IDO1 및 자가면역 갑상선염
하시모토병과 그레이브스병은 각각 갑상선 세포 사멸 또는 기능 항진을 유발하는 자가면역 갑상선염의 가장 흔하고 매우 다른 형태입니다[4]. 지금까지 이러한 질병의 발병에서 IDO1의 역할을 조사한 연구는 거의 없습니다.
GD 환자의 경우 혈청 KYN 대 TRP의 비율과 B 세포 및 DC의 IDO1 발현이 건강한 대상에 비해 증가했습니다. GD 환자에서 유래한 CD4 + T 세포는 TTS(tryptophanyl-tRNA synthetase) 발현이 강화되었으며 IDO1-발현 DC의 존재 하에서 증식이 억제되지 않았습니다. 대조적으로 건강한 대조군에서 유래한 CD4 + T 세포는 TTS 발현이 낮았고 유사한 조건에서 증식이 억제되었습니다[277]. TTS는 TRP 저장소 형성에 의해 IDO1-매개 면역억제를 기능적으로 길항할 수 있기 때문에 저자는 CD4+T 세포에서 증가된 TTS 발현이 IDO1-매개 면역억제를 예방할 수 있다고 결론지었습니다. GD 개발에서. 그러나 다른 연구에서는 일치된 대조군과 비교하여 HT 및 GD 환자의 혈청에서 낮은 KYN 대 TRP 비율과 TRP 수준의 상당한 증가가 발견되었습니다[278]. 주로 심각한 질병을 앓고 있는 환자들은 말초 pDC의 수가 감소하고 이러한 세포에 의한 IDO1을 포함한 여러 면역 조절 분자의 결함 발현을 보입니다. 이 환자들의 갑상선 조직에서 더 많은 pDC와 조절 분자의 감소된 발현이 검출되었습니다. 이러한 데이터는 pDC의 비정상적인 비율과 표현형이 자가면역 갑상선염의 병인에 기여할 수 있음을 시사합니다.
흥미롭게도 GD의 증상은 다른 자가면역 질환과 마찬가지로 임신 중에 크게 개선되고 산후에 다시 나타납니다. 태반 합포체 영양막은 면역 반응을 억제하는 IDO1을 비롯한 면역 활성 분자를 합성할 수 있기 때문입니다. 대조적으로, 모든 형태의 갑상선 기능 저하증에서 유사하게 임신 중에 levothyroxine의 용량을 증가시켜야 하지만 임신 중에 HT의 임상적 변화는 발생하지 않습니다[279].
코폴라 외. 시험관 내에서 여성 HT 환자 및 건강한 대조군의 PBMC에 면역 조절을 발휘하는 면역 특권 표현형인 인간 섬유아세포 유사 윤부 줄기 세포의 능력을 평가합니다. Th1 사이토카인에 노출된 후, 이들 세포는 MHC 클래스 II 및 보조자극 분자에 대한 음성 표현형을 유지하면서 IDO1을 비롯한 다양한 사이토카인을 발현했습니다. 공동 배양 동안, 이들 세포는 건강한 활성화된 PBMC에서 증식을 억제한 반면, HT 환자로부터의 자가반응성 T 세포의 Th 불균형은 완전히 회복되었습니다. 이러한 결과는 HT에서 생성된 염증 환경에서 자가반응성 T 림프구의 부적절한 활성화를 나타내며 관용원성 환경의 생성이 질병 진행을 역전시킬 수 있음을 시사합니다.
자발적으로 발생하는 NOD-H2h4 모델이라는 마우스를 사용하여 실험적 자가면역 갑상선염(EAT)이 연구되었습니다. 이 동물들은 당뇨병의 자발적인 발달을 잃었지만 갑상선염을 얻었습니다. 이 생쥐의 자가면역 갑상선염은 갑상선 여포를 파괴하는 T 세포 매개 자가면역 질환입니다[281].
CTLA-4 차단이 NOD-H2h4 마우스에서 자가면역 갑상선염을 악화시키고 마우스 갑상선 및 말초 APC에서 IDO1의 강력한 발현을 유도하는 것으로 입증되었습니다. 또한 CTLA-4 차단 항체로 치료를 받은 전이성 흑색종 환자의 갑상선에서도 IDO1 발현의 증가가 관찰되었다. 저자는 이 IDO1 증가를 CTLA-4 봉쇄에 의해 유발된 과도한 염증으로부터 보호하는 역조절 메커니즘으로 해석했습니다. 마찬가지로, NOD-H2h4 마우스는 음용수에서 요오드 보충을 시작한 후 IDO1을 발현하는 아데노바이러스를 갑상선에 직접 주입했을 때 약화된 형태의 갑상선염이 발생했습니다. 이 면역 조절 분자의 국소 발현은 자가 면역 공격으로부터 갑상선을 효율적으로 보호하지만 전신 면역에는 영향을 미치지 않습니다[282]. 최근 Qiu et al. [283] 쥐의 실험적 자가면역 갑상선염의 Prunella vulgaris 매개 감쇠에서 IDO1- 유도 Treg 확장의 역할을 문서화했습니다. 그들은 이 약초 화합물의 투여가 비장과 장에서 IDO1 mRNA와 단백질 발현을 유도하고, 혈청 KYN/TRP 비율과 IL{-10} 및 TGF-α 생성을 증가시키고, 비장 Treg의 확장을 촉진한다는 것을 보여주었습니다. 흥미롭게도, IDO1 mRNA 수준과 KYN/TRP 비율은 건강한 대조군과 EAT로 처리되지 않은 쥐 사이에서 비슷했습니다. 저자들에 의해 설명된 바와 같이, 강화된 IDO1 발현은 EAT를 가진 쥐가 질병 초기에 자가 활성화된 면역 반응을 감소시키려고 시도하는 보상 메커니즘이었습니다. 이러한 역조절 메커니즘은 EAT 개발 중에 고갈되었을 가능성이 높으며 건강한 동물에서 감지되는 수준으로 IDO1 발현이 감소합니다.
위의 몇 가지 연구에 비추어 볼 때 국소 IDO1 발현이 자가 면역 공격으로부터 갑상선을 효율적으로 보호할 수 있는 것으로 보입니다. 이 가설은 갑상선 암종 조직과 갑상선 암종 세포주에 대해 수행된 연구에 의해 뒷받침됩니다[284]. IDO1 유전자 발현은 정상 갑상선에 비해 갑상선 암종 조직에서 더 높았으며 종양 미세 환경에서 Foxp3 + Treg 밀도와 관련이 있었습니다. IDO1은 시험관 내 인간 갑상선암 세포주에서도 발현되었으며, IDO1 발현이 가장 높은 세포주에서 세포 배양 배지에서도 증가된 KYN 수준이 검출되어 기능적 IDO1 활성을 나타냅니다. 이 세포주를 활성화된 T 림프구와 함께 배양하면 림프구 증식이 차단되는 반면 Treg 분화는 증가합니다. 위에서 언급한 면역 조절 효과는 가용성 인자인 KYN에 의해 매개되었습니다.
우리가 아는 한, 이용 가능한 문헌에는 Gupta 등의 연구를 제외하고 다른 자가면역 내분비병증의 발병 및 진행에서 IDO1-매개 KP 활성화의 중요성에 관한 데이터가 지금까지 없습니다. [285], 제2형 자가면역 췌장염 환자의 췌관에서 IDO1 반응성을 입증합니다.
5. 결론 및 향후 전망
자가면역 질환은 일반적으로 자가 반응성 림프구 생성 및 조직 손상을 유발하는 자가항체 생성으로 이어지는 자가 관용의 상실로 인해 발생합니다. KP의 IDO1-매개 활성화는 항원 자극에 대한 T 세포 반응 억제, APC 기능 조절, Treg 억제 활성의 생성 및 유지, 전염증 억제와 같은 선천적 및 적응적 면역 과정을 연결하는 데 중요한 것으로 입증되었습니다. 사이토카인 생산. 따라서 IDO1/KYN/AhR 축을 조작하는 것은 자가면역 내분비병증을 비롯한 다양한 만성 자가면역 질환을 치료하는 유망한 전략인 것으로 보입니다. KP를 통한 TRP 대사의 변화와 면역 조절 사이의 관계를 보여주는 대부분의 연구가 시험관 내 또는 실험 동물 모델에서 수행되었지만 수집된 데이터 중 일부는 인간에게 전달될 수 있음을 나타냅니다. 이는 자가면역 내분비병증과 같이 면역관용 메커니즘이 실패하는 조건에서 IDO1 유도제의 치료적 적용에 대한 흥미로운 가능성을 열어줍니다. 단독으로 또는 이미 존재하는 다른 치료법과 함께 이 접근법은 병원성 과정의 여러 측면을 포함하여 질병 발병을 보다 완벽하게 보호하고 예방할 수 있는 새로운 치료 조합을 만들 수 있습니다.
저자 기여:
개념화, AK; 쓰기 - 원본 초안 준비, AK; 시각화, AK; 쓰기—검토 및 편집, IK 모든 저자는 원고의 게시된 버전을 읽고 이에 동의했습니다.
자금 조달:
이 연구는 외부 자금 지원을 받지 않았습니다.
기관 검토 위원회 성명서:
적용되지 않습니다.
정보에 입각한 동의서:
적용되지 않습니다.
데이터 가용성 진술:
적용되지 않습니다.
이해 상충:
저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
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