허혈-재관류 손상(IRI)과 신장 기능 간의 관계
Mar 26, 2022
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1부: 격리된 생체 외 쥐 및 돼지 신장 정상 체온 기계 관류 모델에서 허혈 재관류 손상을 줄이기 위한 메트포르민 전처리 및 후처리
Tobias M.Huink, Leonie H.Venemal, Rene A.Posma, Nynke J.de Vries, Andrie C.Westerkampl, 외.
주제에 대한 현재 지식은 무엇입니까?
lschemia-reperfusion injury(IRI)는 신장 이식의 결과에 부정적인 영향을 미치는 반면, metformin은 포도당 강하 작용 이상으로 IRI를 약화시키는 것으로 제안되었습니다. 기계 관류는 IRI를 감소시키기 위해 재관류 전 또는 재관류 중에 메트포르민과 같은 보호제를 추가하는 플랫폼을 제공합니다. 이전 데이터에 따르면 메트포르민 사전 조절은 정상 체온 기계 관류 및 후속 쥐 간의 이식 동안 간담도 기능을 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다.
이 연구에서는 어떤 질문을 다루었습니까?
이 연구에서 IRI에 대한 메트포르민의 사전 조건화 및 사후 조건화의 잠재적인 유익한 효과는 쥐와 돼지의 신장을 사용하는 서로 다른 분리된 생체 외 정상 체온 기계 관류 모델에서 평가되었습니다.
이 연구는 우리의 지식에 무엇을 추가합니까?
우리는 메트포르민 전처리 및 후처리가 모두 쥐와 돼지의 신장 손상을 감소시켰지만 개선은 미미했음을 보여줍니다. 기계 관류 동안 메트포르민을 추가하면 이식 후 장기의 질을 개선하는지 여부는 아직 알려지지 않았습니다. 또한, 우리는 기계 관류 동안 생체 내 독성 농도의 메트포르민을 사용하는 것이 세포 손상과 관련이 없음을 보여주며, 이는 신장의 생체외 관류 중에 이러한 농도를 사용하는 것이 안전한 것으로 보인다는 것을 나타냅니다.
이것은 임상 약리학 또는 번역 과학을 어떻게 변화시킬 수 있습니까?
광범위하게 구현되는 기계 관류는 IRI를 감소 또는 예방하고 격리된 생체 외 기관에서 치료제를 테스트하기 위한 약리학적 개입에 이상적인 플랫폼입니다. 메트포르민의 효과가 미미하여 이식 전 신장보호제로 사용해야 하는지 여부는 불분명하다. 우리의 결과가 반드시 신장 이식 전 중재로 메트포르민의 사용을 옹호하는 것은 아니지만, 메트포르민을 다른 잠재적 치료법과 조합하여 도움이 될 수 있는지 여부를 조사하기 위해서는 향후 연구가 필요합니다.
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결과
관류 매개변수
IVR은 쥐 모델에서 NMP 동안 일정하게 유지되었으며 처리 그룹 간에 유의한 차이가 없었습니다(그림 S1a). IVR과 관련하여 돼지 신장 그룹에서는 유의한 차이가 발견되지 않았습니다(그림 S1b). 신장 기능 매개변수
쥐 연구에서 모든 처리군 간에 총 크레아티닌 청소율의 유의미한 차이는 관찰되지 않았습니다(그림 2a). 돼지 연구에서 총 크레아티닌 청소율은 메트포르민 처리군에서 낮은 크레아티닌 청소율을 향한 경향이 있었지만(P=0.07), 메트포르민 처리된 신장과 대조군 사이에 차이가 없었습니다(그림 2b).
30 mg/L 메트포르민으로 신장을 관류시킨 메트포르민 전처리 쥐는 후속 메트포르민 관류 없이 메트포르민으로 전처리한 쥐와 경구 식염수로 전처리한 쥐에 비해 소변 생산량이 유의하게 낮았습니다(P{2}}.02). 신장을 30 mg/L 메트포르민으로 사후 조절했습니다(P=0.04). 300mg/L 메트포르민을 사용한 사후 조절은 사전 조절 조건과 상관없이 소변 생성에 유의한 차이를 나타내지 않았습니다. 대조군과 비교하여 돼지 신장의 총 소변 생산량은 met-formin 처리된 신장에서 유의하게 낮았습니다(P=0.004; 그림 2c,d).
쥐 연구에서 총 단백질 배설은 대조군에 비해 메트포르민을 관류하지 않은 메트포르민 전처리된 신장에서 더 낮았습니다(P{0}}.001). 다른 모든 실험 그룹 간에 총 단백질 배설의 차이는 관찰되지 않았습니다(그림 2e).
돼지 신장의 NMP 동안 메트포르민과 대조군 사이에 요단백 배설의 유의미한 차이가 발견되지 않았습니다(그림 2f).
세뇨관
부상 마커
신장에 메트포르민이 관류되지 않은 메트포르민 사전 조절된 쥐는 대조군보다 LDH 방출이 더 낮았습니다(P{0}}.005). 이후에 30mg/L 메트포르민으로 신장에 관류된 메트포르민 사전 조절된 쥐는 대조군보다 LDH 방출이 낮았고(P{3}}.01), 신장이 30mg/L 메트포르민으로 관류된 생리식염수 사전 조절된 쥐보다 LDH 방출이 더 낮았습니다. (P=0.04). 300 mg/L 메트포르민을 사용한 관류는 LDH 방출을 감소시키지 않았습니다(그림 3a). NMP 동안 총 LDH 방출은 메트포르민 처리 돼지 신장과 대조군 사이에 차이가 없었습니다(그림 3b).
메트포르민을 사용한 사전 컨디셔닝 및 사후 컨디셔닝은 모두 쥐 연구에서 방출된 ASAT의 총량에서 유의한 차이와 관련이 없었습니다(그림 3c). 마찬가지로, 메트포르민 처리 신장과 ASAT 수준의 대조군 사이에는 돼지 신장에서 차이가 발견되지 않았습니다(그림 3d).
허혈 재관류 손상의 형태학적 징후 대조군과 비교하여, 세뇨관 괴사는 식염수(P{1}}.02) 또는 메트포르민(P{3}}과 무관하게 300mg/L 메트포르민으로 관류된 신장에서 유의하게 감소되었습니다. 02) 전처리. 300mg/L 메트포르민으로 신장에 관류된 메트포르민 사전 조절된 쥐는 후속 메트포르민 관류가 없는 메트포르민 사전 조절된 쥐(P=0.01) 및 신장에 30mg/L 메트포르민 관류된 메트포르민 사전 조절된 쥐에 비해 세뇨관 괴사가 적었습니다. (P=0.02; 그림 3e).
근위 세뇨관 세포 공포는 신장이 30mg/L 메트포르민으로 관류된 염수 사전 조절된 쥐와 비교하여 신장에 300mg/L 메트포르민이 관류된 생리식염수 사전 조절된 쥐에서 유의하게 감소했습니다(P{2}}.05). 공포는 또한 메트포르민 관류가 없는 메트포르민 사전 조절 신장과 비교하여 300 mg/L 메트포르민으로 관류된 메트포르민 사전 조절 신장에서 유의하게 더 낮았습니다(P=0.02)(그림 3g). 부종 형성에 관한 통계적 차이는 쥐 연구에서 보이지 않았습니다(그림 3f). 돼지 신장에서 NMP의 끝에서 IRI의 형태학적 징후의 차이는 관찰되지 않았습니다(그림 3h).
그림 3정상체온 기계 관류 후 관류액의 손상 마커 및 조직의 형태학적 손상. 손상의 총 마커는 곡선 아래 면적으로 계산되었습니다. 관류액에서 젖산 탈수소효소(LDH)(a, b) 및 아스파르테이트 아미노전이효소(ASAT)(c, d)의 총량. 조직은 근위 세뇨관 세포 괴사(경증에서 중증 범위: 1-5), 부종(경증에서 중증 범위: 1-4) 및 근위 세뇨관 세포 공포(경증에서 중증 범위: 1-4)에 대해 점수를 매겼습니다. 각각 쥐 연구(예-g). 돼지 신장에서 허혈 재관류 손상의 징후가 기록되었습니다(h). 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차로 표시됩니다. 그룹에는 5-7개의 신장이 있습니다. *P < 0.{10}}5,="" **p="">< 0.01,="" 다른="" 모든="" 그룹과="">
유전자 발현
혈관 긴장도 조절에 관여하는 유전자의 상대적인 mRNA 발현은 쥐와 돼지의 신장 모두에서 평가되었습니다. 대조군과 비교하여 EDN{0}}의 발현은 식염수(P{2}}.002) 또는 메트포르민(P{{4} }.005; 그림 4a). 30mg/L 메트포르민으로 신장에 관류된 생리식염수 처리된 쥐와 비교하여 eNOS 발현은 대조군(P{8}}.04)과 300mg/L 메트포르민으로 관류된 생리식염수 사전 처리된 쥐에서 유의하게 감소했습니다(P{ {11}}.01, 그림 4b). EDN{14}} 또는 eNOS 발현과 관련된 차이는 돼지 신장 연구에서 발견되지 않았습니다(그림 4h). KLF{16}} 발현은 쥐와 돼지의 신장 연구에서 그룹 간에 차이가 없었습니다(그림 4c,h).
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또한, 내피 활성화에 관여하는 유전자를 평가했습니다. vWF 발현은 쥐와 돼지 신장 모두에서 처리군 간에 차이가 없었습니다(그림 4d,). 대조군과 비교하여 VCAM-1의 유전자 발현은 식염수(P{4}}.002) 또는 메트포르민(P=0)을 사용한 사전 조건과 상관없이 30mg/L 메트포르민으로 관류된 쥐의 신장에서 유의하게 감소했습니다. .03). 신장에 30mg/L 메트포르민이 관류된 생리식염수 사전 처리 쥐는 30mg/L 메트포르민도 관류된 신장의 메트포르민 사전 조절 쥐보다 VCAM{9}} 발현이 낮았습니다(P{11}}.04). 신장에 300mg/L 메트포르민이 관류된 생리식염수 사전 조절된 쥐는 30mg/L 메트포르민으로 관류된 신장의 생리식염수 사전 조절된 쥐보다 VCAM{14}} 발현이 유의하게 더 높았습니다(P{16}}.002). 반면에 300mg/L 메트포르민으로 신장을 관류한 메트포르민 사전 조절 쥐는 대조군보다 VCAM{19}} 발현이 유의하게 더 높았습니다(P=0.03, 그림 4e).
신장에 300 mg/L 메트포르민을 관류시킨 메트포르민 사전 조절된 쥐와 비교하여, L-6 유전자 발현이 메트포르민으로 관류되지 않은 신장의 메트포르민 사전 조절된 쥐에서 감소했습니다(P=0.03). - 30mg/L 메트포르민으로 신장을 관류한 사전 조절된 쥐(P{6}}.004, 그림 4f).
쥐의 신장에서 HSP{0}} 발현은 처리군 간에 차이가 없었습니다(그림 4g). vWF, VCAM{2}} 및 IL-6의 발현은 돼지 신장 내 실험군 간에 유의한 차이가 없었습니다. 연구(그림 4i). 그러나 HSP-70는 메트포르민 처리 돼지 신장에서 상향 조절되었습니다(P=0.03, 그림 4l).
그림 4혈관 수축(endothelin 1(EDN{1}})), 혈관 확장(내피 산화질소 합성효소(eNOS)) 및 층류 전단 응력(Krüppel-like factor 2)을 비롯한 혈관 긴장도 조절에 관여하는 유전자의 상대적 mRNA 발현 (KLF-2)) 쥐(각각 a–c)와 돼지 연구(h) 모두에서. 혈소판(von Willebrand factor(vWF)) 및 백혈구 부착(혈관 세포 부착 분자 1(VCAM{6}})) 및 염증 과정(IL{{7} }) 쥐(각각 d-f)와 돼지 신장(i)에서 평가되었습니다. Heat-shock protein 70(HSP{{1{15}}}}) 발현도 쥐와 돼지의 신장에서 모두 평가되었습니다(각각 g, i). 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차로 표시됩니다. 그룹에는 5-7개의 신장이 있습니다. *P < 0.05,="" **p=""><>
2부 및 3부를 보려면 여기를 클릭하십시오
참고: 한약재허브 시탕슈("드래곤 허브" 및 "사막 인삼"이라고도 함)은 건조하고 따뜻한 사막에서만 자랍니다. 아홉 가지 불멸의 약초 중 하나로,시스탄체(시스탄체 튜불로사/시스탄체 데저티콜라/desertliving cistanche/cistanche salsa)에키나코사이드, 악테오사이드, 총페닐에타노이드 배당체, 플라보노이드, 다당류 등 유효성분이 풍부한 내용물시스탄체귀한 영양 약초와 사람의 면역, 내장, 뇌 세포와 신경 세포 등의 식품 소재.시스탄체의 장점): 면역력 향상;성기능 및 신장 기능 개선N; 피로 방지; 노화 방지; 기억력 향상; 항파킨슨병; 항알츠하이머병; 항산화; 쉬운 변비; 항염증; 뼈 성장 촉진, 피부 미백; 간 보호; 등.
