신경발달 및 신경퇴행에서 HECT E3 유비퀴틴 리가제의 NEDD4 서브패밀리의 역할 2부
Apr 26, 2024
유비퀴틴 단백질 리가제 1(NEDL1) 또는 2(NEDL2)와 유사하게 NEDD4-라고도 알려진 E3 유비퀴틴 단백질 리가제 1(HECW1) 및 2(HECW2)를 포함하는 HECT, C2 및 WW 도메인이 가장 최근에 발견되었습니다. NEDD4 하위 계열의 구성원입니다.
생명공학의 지속적인 발전으로 인해 세포 단백질과 기억의 관계에 대한 관심이 높아지고 있습니다. 연구에 따르면 단백질은 세포의 가장 기본적인 생체분자이며 인체의 다양한 조직과 기관에서 중요한 역할을 하며 기억에 미치는 영향을 무시할 수 없습니다.
단백질은 인체에 다양한 형태로 존재하며, 그 중 가장 중요한 것은 신경 단백질입니다. 신경 단백질은 신경 세포 내에 대량으로 존재하는 단백질의 일종으로 신경 활동의 중요한 구성 요소입니다. 연구에 따르면 신경 단백질과 기억 사이에는 강한 연관성이 있습니다. 신경 단백질의 합성과 분해는 기억의 기초입니다. 이 과정에서 세포 내 단백질 합성 속도가 분해 속도보다 빨라야 좋은 기억이 형성되고 유지될 수 있다. 따라서 신경 단백질의 안정성을 유지하는 것은 사람의 기억에 매우 중요합니다.
신경 단백질 외에도 신체의 다른 단백질도 기억에 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어, 세포 에너지 대사 경로의 ATP 의존성 단백질 키나제(AMPK)는 세포내 에너지 대사의 핵심 조절자입니다. 연구에 따르면 AMPK의 활동을 촉진하면 뇌 조직의 단백질 합성 속도가 증가하여 기억력이 향상될 수 있는 것으로 나타났습니다.
동시에 인체 내에서 고품질 단백질이 풍부한 일부 음식을 섭취하면 세포의 단백질 합성 속도를 촉진하여 기억력을 향상시킬 수 있습니다. 예를 들어, 단백질이 풍부한 생선, 고기, 계란 및 기타 식품은 인체에 고품질 단백질을 제공할 수 있습니다.
요약하자면, 세포 단백질과 기억 사이에는 밀접한 연관성이 있습니다. 인간의 기억력 향상에는 신경 단백질의 안정성을 유지하고 세포 내 단백질 합성 속도를 촉진하는 것이 매우 중요합니다. 다이어트에 주의를 기울이고, 고품질의 단백질이 풍부한 음식을 섭취하고, 신체 운동을 강화하여 세포 대사 속도를 높여 기억력 향상에 도움을 주어야 합니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 뇌의 산화 및 염증 반응을 감소시켜 뇌를 보호할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 신경계의 건강. 또한 Cistanche Deserticola는 신경 세포의 성장과 복구를 촉진하여 신경 네트워크의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습 및 사고 속도를 향상시키는 데 도움이 될 수 있으며 인지 기능 장애 및 신경퇴행성 질환의 발병을 예방할 수도 있습니다.
이 두 단백질에 대한 기능적 연구는 이제 막 시작되었습니다. NEDL1은 Dishevelled-1(Dvl1) [5,52,53]의 유비퀴틴화 및 분해를 통해 Wnt 신호 전달 경로에 관여합니다.
최근 연구 결과는 NEDL1이 Smad4의 유비퀴틴화에 의해 TGF 신호 전달 경로에도 연루되어 있음을 뒷받침합니다[54]. 이 두 단백질인 HECW1과 HECW2는 장신경계 및 신장 발달과 같은 다양한 생리학적 메커니즘을 방해하는 것으로 보입니다[55,56].
위에서 설명한 대로 NEDD4 E3 리가제 서브패밀리는 다양한 방식으로 조절될 수 있습니다. 이들 효소는 세 가지 도메인과의 상호작용을 통해 다양한 단백질에 결합하여 양성 또는 음성 조절을 유도할 수 있습니다. 양성 조절의 예로는 두 개의 SMURF 단백질인 NED, D{3}}, WWP1 및 ITCH 리가제에 대한 TGF-베타 경로의 하위 결합을 촉진하는 Smad와 같은 어댑터 단백질의 작용이 있습니다. [47,57-61].
단백질 1 및 2의 NEDD4 계열(NDFIP1 및 NDF는 ITCHand NEDD4-1 [62,63]의 작용을 촉진합니다. 두 WW 영역 사이의 작은 서열인 WW 링커 펩타이드는 이러한 E3 리가제의 HECT 촉매 도메인과 상호작용하여 NEDD4 서브패밀리 단백질의 자가 조절에 대한 이러한 상호작용은 촉매 도메인의 활성을 방지하고 때로는 자가유비퀴틴화를 유도합니다.
NEDD4 서브패밀리 구성원은 번역 후 변형에 의해 규제될 수도 있습니다. 예를 들어, 우리는 이미 NEDD4-2에 대한 인산화를 언급했습니다. 연구에서는 또한 SMURF2의 SUMOylation과 SMURF 리가제 I, TCH, NEDL1 및 NEDL2의 네딜화가 관찰되었습니다[65].
4. 신경발달에서의 NEDD4 E3 리가제
많은 연구에서는 E3 유비퀴틴 리가제가 줄기 세포 및 전구세포의 증식부터 신경 분화, 성숙 및 기능에 이르기까지 CNS 발달에 중요한 역할을 한다는 사실을 뒷받침합니다[2,66].
NEDD4 서브패밀리 구성원은 CNS 발달의 다양한 단계에 적극적으로 관여하는 것으로 보입니다. CNS 발달의 첫 번째 단계는 미분화 뇌 세포의 증식입니다. 뼈 형태발생 단백질 BMP, TGF-와 같은 여러 세포 신호 전달 경로가 이 단계에 강력하게 관여합니다. 및 Wnt 신호 전달 경로는 모두 위에 설명된 대로 HECT E3 SMURF1 및 SMURF2에 의해 부분적으로 조절됩니다[48,57,67].
NEDD4-1는 세포 증식을 촉진하는 것으로 알려져 있으며[68], WWP2의 침묵은 시험관 내에서 세포 증식 속도를 크게 감소시킵니다[69]. NEDD4-1는 세 번째 WW 도메인을 통해 FGFR1의 비정규 서열(비PY 모티프)과 결합하여 유비퀴틴화됩니다[70].
FGF/FGFR1(섬유아세포 성장 인자/수용체 1) 신호 전달 경로는 CNS 발달을 위한 또 다른 중요한 경로로 구성됩니다. 예를 들어, 이는 쥐에서 발달하는 동안 해마 전구 세포와 줄기 세포의 증식을 촉진하기 때문에 CNS의 해마 성장에 필요합니다. 신경줄기세포 풀의 유지와 자가 재생에도 Hedgehog 신호 전달 경로가 필요합니다.
Hedgehog 전사인자 Gli1은 Hedgehog 신호를 억제하는 ITCH 의존성 유비퀴틴화를 위한 Numb 단백질의 표적이 됩니다. ITCH의 절단 돌연변이가 다기관 자가면역 질환, 기형 특징, 상대적 뇌증, 소두증, 발달 지연 및 인지 장애를 포함한 신경발달 이상을 앓고 있는 어린이에게서 확인되었다는 점은 흥미롭습니다[73].
CNS 발달의 두 번째 단계는 뇌와 척수에 있는 세포의 이동과 특정 유형의 뉴런 및 교세포로의 분화로 구성됩니다. WWP1 및 WWP2 녹아웃은 축삭 결함(추체 뉴런의 수상돌기 극성 및 비정상적인 층류 피질 분포를 나타냄)을 초래합니다. E3ligase와 같은 이러한 NEDD4-는 발달 중인 뉴런의 적절한 분극화에 필수적입니다[74].
Rho GTPase의 조절을 통해 SMURF1은 신경돌기 성장을 촉진합니다[75]. 더욱이, 단백질 키나제 A에 의한 트레오닌 306의 인산화는 축삭 형성을 촉진합니다. 이러한 인산화를 방지하면 생체 내 피질 뉴런의 분극이 변경됩니다.
NEDD4-1/small GTPase Rap2A 신호 전달 경로는 신경돌기 성장과 분지 뉴런을 조절합니다[77]. NEDD4-2는 또한 축삭 성장을 촉진합니다[78]. NEDD4-2의 유전적 변이는 뇌실 주위 결절성 이소증, 다발성 소회증, 대두증, 구개열 및 합지증 환자에서 관찰되었으며[79], 이는 신경 이동에서 NEDD4-2의 역할을 암시합니다.
HECW2는 신경 발달에서 또 다른 중요한 NEDD4 HECT E3 리가제로 구성됩니다. 이는 신경 발생 및 신경 발달에 중요한 요소인 p73을 안정화시킵니다. Miceracking p73 발현은 해마 이상 발생과 함께 심각한 신경 발달 이상을 보여줍니다 [81]. 최근 HECW2 유전자의 새로운 돌연변이가 간질, 지적 d, 효율성 및 대두증을 포함한 신경 발달 질환이 있는 입원 환자에서 확인되었습니다 [82-85].
CNS 발달의 세 번째 단계는 영역 내부 및 영역 간 뉴런 간의 수많은 연결 형성을 포함합니다. 포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN)는 유비퀴틴화 후 분해되는 NEDD4-1의 표적으로 알려져 있습니다.
PTEN과 NEDD4-1 간의 상호작용은 시냅스 연결 구축과 관련이 있는 것으로 보입니다. NEDD4-1는 Xenopus 망막 신경절 세포에서 발현되며, 여기서 E3 리가제의 기능 장애로 인해 말단 분기가 심각하게 억제됩니다. 이러한 억제는 NEDD4-1에 의해 매개되는 PTEN의 하향조절에 의해 발생하는 것으로 생각됩니다. 실제로, PTENin 기능 장애 NEDD4-1 세포의 감소는 분기 결함[86]을 구제했습니다.
흥미롭게도 NEDD4-1가 AMPA 수용체를 유비퀴틴화하여 세포내이입을 촉진하는 것으로 나타났습니다[87]. 최근 연구에서는 NEDD4-1 유전자의 다형성 히즘과 정신분열증 및 인지장애가 연관되어 있습니다[88]. NEDD4-2는 Xenopus 난모세포에서 여러 Nav 채널의 활동을 강력하게 억제하는 것으로 나타났기 때문에 이온 채널 및 운반체의 E3 리가제라고 합니다.
피질 뉴런에서는 전압 개폐 채널에 작용하여 세포 내 나트륨 농도를 조절합니다. 이는 NEDD4-2 결핍 마우스의 태아 피질 뉴런에서 입증되었습니다[89]. 인간을 대상으로 한 연구에서는 NEDD4-2 유전자의 감광성 감광성 일반 간질의 역할이 제안되었지만 이는 아직 입증되지 않았습니다[90]. 전체적으로 현재까지 NEDD4 E3 리가제 계열의 세 가지 유전자(IT, CH, HECW2, 및NEDD4-2)는 증후군성 신경발달 장애와 관련이 있습니다.
흥미롭게도, 신경발달적 특징을 제외하고, 대두증은 지속적으로 임상적으로 나타나는 것으로 보입니다. 주목할 만한 점은 대두증이 HUWE1과 같은 다른 E3 리가제 코딩 유전자와 관련된 신경발달 장애에서도 관찰되었다는 것입니다[91].
위에서 언급한 바와 같이, E3 리가제는 PTEN 및 PI3K-AKT-mTOR 신호 전달 경로에 관련된 다른 단백질과 상호작용합니다. 이 경로의 여러 유전자에 있는 병원성 변이체는 신경발달 장애 및 대두증을 동반한 과성장 증후군을 유발합니다[92].
5. 신경변성에서의 NEDD4 E3 리가제
점점 더 많은 증거가 결함유비퀴틴-프로테아소메로테아좀 경로가 다양한 신경퇴행성 질환에서 신경퇴행을 개시하거나 악화시키는 데 기여한다는 것을 나타냅니다.
HECT E3 리가제(뉴런에서 고도로 발현되고 단백질 응집, 산화, 세포사멸 및 글루타메이트 전달 이상과 같은 신경퇴행과 관련된 과정에 참여하는 단백질)의 역할을 탐구하는 것이 중요해졌습니다. 단백질 응집체 형성은 병태생리학에 직접적으로 관여하는 것으로 간주됩니다. 수많은 신경퇴행성 질환 중
연구자들은 근위축성 측삭 경화증(ALS), 아밀로이알츠하이머 알츠하이머병(AD), -syn파킨슨병(PD) 또는 폴리글루타민 확장 헌팅틴p헌팅턴 헌팅턴병(HD)에서 TDP-43 단백질의 응집을 인용했습니다[93-95] , 예를 들어. NEDD4-1는 -synuclein을 엔도솜 구획으로 표적화하고 -synuclein의 리소좀 분해와 관련이 있습니다[96,97].
또한 초파리와 PD의 설치류 모델에서 α-시누클레인 유발 독성으로부터 보호하는 것으로 나타났습니다. Drosophilabrain 구조에서 NEDD4-1의 과발현 - 시누클레인 유발 운동 결함 [98].
더욱이, NEDD4-1는 P-당단백질 유비퀴틴화를 통한 아밀로이드-펩타이드 조절과 관련이 있습니다[99]. ITCH의 역할은 여러 신경퇴행성 질환에서도 나타납니다.
이는 ataxin-3 핵주위 집합체의 폴리글루타민 확장 헌팅틴에서 발견되며 이들과 상호작용합니다. 그것의 과발현은 스트레스 조건 하에서 세포에서 잘못 접힌 단백질의 응집을 감소시킵니다[100]. WWP1, 또 다른 NEDD4 E3, interaSpartinhSpartinn과 같은 ITCH는 유전성 경직성 하반신 마비의 상염색체 열성 형태로 돌연변이된 SPG20 유전자에 의해 인코딩된 단백질입니다[15].
ITCH, WWP1 및 NEDL1은 유비퀴틴화되어 유방암 세포 모델에서 ErbB4 단백질의 분해를 허용합니다[101]. 표피 성장 인자 수용체의 구성원을 코딩하는 ErbB4 유전자의 돌연변이는 뉴레귤린-ErbB4 경로를 방해하여 상부 및 하부 운동 뉴런의 손실을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환인 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 유발합니다[102].
ALS의 신경변성 운동뉴런은 HECT E3 SMURF2와 그 기질 중 일부인 Smad2/3을 포함하는 TDP-43 양성 집합체를 표시합니다[103]. NEDL1은 또한 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1) 유전자의 작용으로 인한 ALS와도 연관되어 있습니다.
이것은 mutanwild-typeot 야생형인 SOD1 단백질의 프로테아좀 분해를 유비퀴틴화하고 중재할 수 있는 E3 유비퀴틴리가제로 설명되었습니다[53]. 흥미롭게도, NEDL1을 코딩하는 인간 HECW1 유전자를 누르는 마우스는 ALS에서 관찰된 바와 같이 운동 뉴런 퇴화 및 근육 위축을 나타냈습니다.
For more information:1950477648nn@gmail.com