척수근위축증에 대한 치료법 개발: 근이영양증 및 신경퇴행성 장애에 대한 관점 11부
Mar 26, 2024
AAV 기반 마이크로디스트로핀(μDys) 유전자 전달
DMD에 대한 원인 치료법은 이상적으로 골격근에서 디스트로핀 발현을 회복시켜야 합니다. 불행하게도, 전체 길이의 디스트로핀 유전자는 기능성 AAV 입자에 담기에는 너무 큽니다.
영양실조와 기억력의 관계는 많은 관심을 끌었습니다. 인체는 신체를 건강하게 유지하고 뇌가 제대로 기능하기 위해서는 다양한 비타민, 미네랄, 에너지가 필요합니다. 영양실조는 현기증, 피로, 느린 반응, 집중력 저하 등의 문제를 일으킬 수 있으며, 이는 사람들의 학습과 일상생활에 영향을 미칠 수 있습니다.
인간의 뇌는 인체의 가장 중요한 기관 중 하나이며 기능하기 위해서는 많은 양의 에너지와 영양분이 필요합니다. 신체에 필요한 비타민과 미네랄이 부족하면 뇌 발달에 영향을 미쳐 지능과 기억력이 저하될 수 있습니다. 동시에 영양실조는 신경계의 정상적인 활동을 방해하고 사고와 집중력에 영향을 미칠 수도 있습니다.
그러므로 좋은 식습관은 뇌 건강에 매우 중요합니다. 과학자들은 생선기름, 호두, 땅콩, 블루베리, 계란, 토마토, 어두운 야채 등 뇌에 좋은 많은 영양소와 식품을 연구해 왔습니다. 이러한 음식은 뇌의 혈액 순환을 증가시키고 기억력과 학습 능력을 향상시킬 수 있습니다.
요약하면, 영양실조는 우리 몸과 뇌에 부정적인 영향을 미칠 수 있으므로, 충분한 영양분과 에너지를 섭취할 수 있도록 식단에 집중해야 합니다. 건강한 생활 방식을 유지함으로써 우리는 기억력을 향상하고 인지 능력을 향상하며 잠재력을 최대한 발휘할 수 있습니다. 기억력 향상이 필요하다고 볼 수 있는데, Cistanche Deserticola는 아세틸콜린 수치와 성장인자 수치를 높이는 등 신경전달물질의 균형도 조절할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 이 물질은 기억과 학습에 매우 중요합니다. 또한 Cistanche Deserticola는 혈류를 개선하고 산소 전달을 촉진하여 뇌에 충분한 영양분과 에너지를 공급하여 뇌 활력과 지구력을 향상시킬 수 있습니다.
현재 전략은 질병을 약화시키기에 충분한 잔여 기능을 지닌 잘린 형태의 디스트로핀을 사용하여 이러한 병목 현상을 우회하려고 시도합니다[56]. 이러한 미세 디스트로핀 구성체를 사용한 유전자 치료법을 사용하는 나무 독립적 임상 시험이 현재 진행 중입니다([52]에 요약되어 있음).
μDys를 사용한 이러한 진행 중인 임상 시험 중 하나의 초기 결과는 근섬유의 80% 이상이 마이크로 디스트로핀 양성이었고 치료 후 생검에서 μDys가 유의하게 발현된 것으로 나타났습니다(정상과 비교하여 95.8%)(Sarepta Therapeutics, 마이크로 디스트로핀의 긍정적인 업데이트 결과 발표) DMD 환자 치료를 위한 시험. https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-23rd-internationalcongress-world), 요약: [75, 306 ].
또한, μDys를 사용한 장기 치료는 개 모델에서 유익한 효과를 나타냅니다. MicroDys에는 수축성 액틴에 힘을 전달하기 위해 다른 단백질과 상호 작용하는 데 중요한 전체 길이 디스트로핀의 기능적 요소가 모두 포함되어 있지 않습니다.
이를 위해, 더 높은 세포 구조 활성을 나타낼 것으로 예상되는 변형된 중심 막대 도메인을 갖는 μDys의 새로운 변종이 개발되었으며[240, 241] 현재 임상 시험에서 테스트되고 있습니다[178].
현재 따르고 있는 또 다른 옵션은 디스트로핀과 일부 단백질-단백질 상호 작용이 다른 단축된 코돈 최적화 버전인 소형 유트로핀(μUtro)을 사용하는 것입니다. 이는 근육 병리를 예방하고 대형견 모델에서 비면역원성 방식으로 나타납니다. 그러나 질병 표현형에 대한 긍정적인 영향은 확인되지 않았습니다[280].
b1,4-N-아세틸갈락토사미닐트랜스퍼라제(GALGT2)의 과발현은 세 번째 가능성입니다. GALGT2는 디스트로핀의 대리 역할을 할 수 있는 주요 세포골격 결합 단백질의 상향 조절을 자극합니다[43, 328].
전임상 모델에서 안전성이 입증된 후, 이 치료법은 현재 인간에서의 안전성을 평가하기 위한 I/IIa상 시험에서 테스트되고 있습니다. (Duchenne MuscularDystropic-NCT03333590에 대한 rAAVrh74.MCK. GALGT2를 전달하기 위한 유전자 전달 임상 시험. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03333590 48).
파킨슨병(PD)에서의 AAV 유전자 전달
파킨슨병은 여러 신경 시스템, 특히 운동 시스템에 영향을 미치는 장기적인 퇴행성 장애입니다. 가장 흔한 증상으로는 떨림, 강직, 보행 장애와 결합된 느린 움직임 등이 있습니다.
질병이 진행됨에 따라 인지 및 행동 변화와 같은 비운동 증상도 뚜렷해집니다. 운동 증상은 흑색질의 도파민 뉴런의 퇴화로 인해 발생합니다. 이러한 도파민성 뉴런의 손실은 시상하핵(STN)의 과도한 흥분을 초래하여 시상의 억제를 증가시킵니다[203].
따라서 파킨슨병 환자는 운동 개시에 결함이 있습니다. 시상하핵의 심부 뇌 자극은 레보도파[80] 및 기타 약리학적 치료법이 이 질병의 퇴행 과정을 중단시킬 수 없기 때문에 매력적인 치료 옵션으로 나타납니다. 따라서 AAV 벡터를 사용하는 유전자 전략은 심부 뇌 자극과 결합하여 PD 치료를 위한 옵션으로 나타납니다.
현재 Clinicaltrials.gov에는 PD 및 유전자 치료와 관련된 여러 임상시험이 나열되어 있습니다. PD에 대한 유전자 치료의 포괄적인 접근 방식은 기저핵의 회로를 기능적으로 유지하기 위해 영향을 받지 않은 신경 세포에서 도파민 생산을 보존하는 것입니다.
이러한 목적을 위해 방향족 L-아미노산 데카복실라제(VY-AADC01)에 대한 cDNA를 암호화하는 AAV2의 MRI 유도 투여를 통한 직접적인 실질내 전달이 확립되었습니다[46].
중등도로 진행된 PD 및 약물 불응성 운동 변동이 있는 15명의 대상자는 VY-AADC01을 받았습니다. MRI 유도 투여는 PET로 평가한 증가된 효소 활성 및 용량 관련 임상 개선을 통해 20~40%의 피타민 범위를 달성했습니다.
항파킨슨병 약물의 동시 감소로 인해 운동이상증 증상이 감소되었습니다[46]. 유사한 전략은 MRI 유도 AAV2-GAD(글루타마트 데카르복실라제)를 STN으로 전달하여 국소 GABA 억제를 증가시키고 이 뇌 구조의 병리학적 과잉 활동을 교정하는 것입니다. PD 환자의 STN으로의 대류 강화 전달(CED)을 통한 AAV{5}}GAD 전달에 대한 1상 및 2상 시험이 수행되었습니다[146, 171].
이 환자들은 운동 증상의 개선을 보였지만 STN의 심부 뇌 자극에 의해 달성될 수 있는 정도는 아니었습니다.
알츠하이머병(AD)에 대한 유전자 치료 접근법
병리학적 아밀로이드-(A) 펩타이드의 생성은 AD 과정의 초기 사건으로 여겨집니다. 아밀로이드 플라크의 부하를 줄이기 위한 면역 요법을 포함한 여러 이전 임상 시험이 실패했거나 미미한 효과만 보인 이후[228] FDA는 이제 승인했습니다. Aducanumab은 A 지향 항체로서 Aduhelm™이라는 이름으로 시판됩니다.
이 치료법의 효과는 예상보다 적은 것으로 보이며, 이는 시냅스 기능 장애 및 퇴행을 방해하는 잠재적인 유전자 치료법에 다시 관심을 불러일으킵니다.
이 접근 방식의 기술적 과제는 PD의 기술적 과제와 유사합니다. 중재적 MRI 유도 대류 강화 전달은 PD 환자 치료에만 관련이 있는 것은 아닙니다. 마찬가지로, AD 환자도 바이러스 유전자 전달 및 이러한 기술적 접근 방식의 이점을 누릴 수 있습니다. 일부 치료법 개발은 타우 단백질에 중점을 두고 있습니다[49, 329]. AD 뇌의 병리학적 타우는 과인산화된 상태(즉, 타우 단백질 내의 여러 부위에서 인산화됨)로 널리 퍼져 있습니다. 이 번역 후 변형은 타우 응집 및 신경원섬유 엉킴 형성에 해당합니다[133].
구성적으로 활성인 타우 키나제-p38의 AAV 매개 유전자 전달은 진행성 인지 결함이 존재하는 경우에도 전임상 치매 마우스 모델에서 타우 관련 치매를 감소시키는 것으로 나타났습니다[136]. 이 전략은 아직 AD 환자에 대한 임상 시험 단계에 진입하지 않았습니다. 그러나 BDNF의 바이러스 유전자 전달이 임상에 도입되었기 때문에 가능해질 수도 있습니다.
이 시험은 설치류 모델에서 BDNF 전달(형질전환 발현 또는 주입을 통해)이 질병 발병 후 학습 및 인지 능력 향상에 해당하는 시냅스 손실을 역전시키는 것을 보여주는 전임상 연구를 기반으로 합니다. BDNF는 또한 영장류 모델에서 병변으로 인한 내후각신경세포 사멸을 예방했습니다. 나이든 원숭이에서 BDNF는 평균 내후각 신경 크기 증가에 해당하는 시공간 식별 작업에서 성능을 향상시켰습니다[216]. 이 데이터를 바탕으로 2021년 2월 1상 임상시험이 시작됐다.
이 시험에서는 AD 환자 또는 경도 인지 장애(MCI) 환자의 뇌에 AAV{0}}BDNF를 직접 주입하는 효과를 평가합니다(Scott LaFee, 알츠하이머병에 대한 유전자 치료법을 평가하기 위한 최초의 인간 임상 시험, UC San Diego 뉴스센터 2021년 2월 18일).
결론
소아 근위 SMA는 SMN1의 상실 또는 돌연변이로 인해 발생하고 가변 SMN2 복사본에 의해 조절되는 유전적으로 동질적인 질병입니다. 이는 근본적인 세포 결함을 확인하고 SMA 병태생리학의 핵심인 SMN 단백질 부족을 보상하는 치료 전략을 개발하기 위한 이상적인 조건입니다. 이 상태에 대한 광범위한 연구를 통해 pre-mRNA 스플라이싱을 조절하는 올리고뉴클레오티드 및 분자를 사용한 치료법의 도입이 가능해졌습니다.
또한, AAV 기반 유전자 치료는 신경퇴행성 질환 치료를 위한 임상 단계에 진입했습니다. 대부분의 SMA 사례는 생애 초기에 진단되고 치료는 일반적으로 진단 후 즉시 시작되기 때문에 AAV에 대한 면역학적 반응은 생애 동안 그러한 바이러스에 노출되는 고령 환자에 비해 문제가 적습니다.
이러한 응용 프로그램에 대한 임상 경험은 SMA 이상의 유사한 접근법을 개발하고 최적화하는 데 도움이 될 수 있습니다. 현재 치료 전략의 개발이 진행 중이며 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 근이영양증과 같은 기타 신경퇴행성 질환의 치료에 변화를 가져올 수 있기를 바랍니다.
약어
3,4-DAP: 3,4-디아미노피리딘; 4-AP: 4-아미노피리딘; AAV: 아데노 관련 바이러스; AD: 알츠하이머병; ALS: 근위축성 측삭 경화증; ASO: 안티센스 올리고뉴클레오티드; ATXN2: 아탁신 2; ATP: 아데노신 삼인산; BBB: 혈액뇌장벽; BDNF: 뇌 유래 신경 영양 인자; BMD: 베커근이영양증; bp: 염기쌍; CED: 대류 강화 전달; CHIP1: 칼시뉴린 유사 EF-핸드 단백질 1; CHOP INTEND: 필라델피아 어린이 병원 신경근 장애에 대한 유아 테스트; CMAP: 복합 근육 활동 잠재력; CNTF: 섬모 신경영양 인자; CSF: 뇌척수액; DMD: 뒤시엔 근이영양증; DPR: 단일중합체 디펩티드 반복단백질; DSB: 이중 가닥 파손; DSMA: 원위 척수성 근육 위축; E: 배아일; EAP: 확장된 액세스 프로그램; EMA: 유럽의약품청; fALS: 가족성 근위축성 측삭 경화증; FDA: 식품 및 의약품 관리; GABA: 감마 아미노부티르산; GAD: 글루타메이트 탈탄산효소; GDNF: 신경교세포 유래 신경영양인자; GOF: 기능 향상; gRNA:가이드-RNA; HFMSE: Hammersmith 기능성 모터 스케일 확장; hIGF-1: rhIGFBP와 복합체화됨-3; HINE-2: 해머스미스(Hammersmith) 유아 신경학적 검사-2; IGF1: 인슐린 유사 성장 인자 1; iPSC: 유도만능줄기세포, ISS: 인트론 스플라이스 소음기; JNK: C-Jun N-말단 키나제; kb: 킬로 베이스; LOF: 기능 상실; LTFU: 장기 후속 조치; MCI: 경도 인지 장애;MMD: 미세낭 황반 변성; MRI: 자기공명영상;NCALD: 뉴로칼신 델타; NMJ: 신경근 접합부; OLE: 오픈 라벨 확장; ORF: 개방형 판독 프레임; P: 출생 후의 날; PD: 파킨슨병;PLS3: 플라스틴 3; PMO: 포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고머; Ran: 반복된 비-AUG 번역; RBP: RNA 결합 단백질; RULM: 개정된 상지 모듈; sALS: 산발성 근위축성 측삭 경화증; scAAV: 자기보완적 AAV; SMA: 척수성 근위축; SMARD1: 호흡곤란을 동반한 척수근위축증 1형; SMN: 생존 운동 뉴런; SNP: 단일 뉴클레오티드 다형성; snRNP: 작은 핵 리보핵 입자; SOD1: 슈퍼옥시드 디스뮤타제 1; STN: 시상하핵; TrkB: 트로포미오 관련 키나제.
감사의 말
원고에 대해 비판적인 성찰을 해주신 Michael Briese 박사에게 감사드립니다.
저자의 기여
SJ와 MS가 구상하고 리뷰를 작성했습니다. LH는 이에 대한 구상에 참여하고 피규어를 제작하였습니다. LH는 일러스트에 세르비에 메디컬 아트(https://smart.servier.com)를 사용했습니다. 모든 저자는 최종 원고를 읽고 승인했습니다.
자금 조달
저자 연구실의 작업은 Deutsche Forschungsgemeinschaft(DFG)의 지원을 받으며 SJ 및 SE 697/6-1, 4-2, {에 대한 JA 1823/3-1, 2-1 보조금을 지원합니다. {6}} 및 7-1는 CalsER 네트워크를 통한 PicoQuant의 보조금, BMBF, Hermann 및 Lilly Schilling Stiftung im Stifterverband derDeutschen Wissenschaft 및 Cure SMA(JAB1920)의 SJ 지원을 통해 MS에 제공됩니다.
데이터 및 자료의 가용성
해당되지 않습니다.
선언
윤리 승인 및 참여 동의
해당되지 않습니다.
출판 동의
해당되지 않습니다.
경쟁 관심
저자는 경쟁적 이익을 선언하지 않습니다.
참고자료
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